Mikrobiomin palauttaminen Superdonor-valinnan avulla (RESTORE-UC)

Ulseratiivinen paksusuolitulehdus (UC) on krooninen uusiutuva tulehduksellinen suolistosairaus (IBD), jolle on ominaista diffuusi limakalvotulehdus, joka ulottuu proksimaalisesti peräsuolesta ja aiheuttaa verisen ripulin oireita. IBD:n monimutkainen patogeneesi on suurelta osin tuntematon.

Enteromikrobiotan manipuloinnilla normobioosin palauttamiseksi on terapeuttista potentiaalia IBD:ssä. Ulosteen mikrobiston siirtoa (FMT), jossa terveen luovuttajan ulosteen mikrobioota siirretään potilaaseen, tutkitaan aktiivisten UC-potilaiden hoitona. Tällä hetkellä on julkaistu kolme satunnaistettua kontrolloitua FMT-tutkimusta potilailla, joilla on aktiivinen haavainen paksusuolitulehdus, ja menestys on lisääntynyt9-11. Tutkijat katsovat, että aktiivisten UC-potilaiden FMT:n onnistumisprosenttia voidaan parantaa ratkaisemalla jäljellä olevat kiireelliset kysymykset, mukaan lukien valittujen luovuttajien käyttö, FMT:n valmistelu, antotapa ja antotiheys. Siksi tutkijat suunnittelivat uuden monikeskustutkimuksen FMT:n kanssa vastatakseen erityisesti näihin kysymyksiin.

Tämän projektin yleiset päätavoitteet ovat:

Tavoite 1: He haluavat tutkia, voidaanko aktiivisten UC-potilaiden FMT:n onnistumisprosenttia nostaa tiukasti luovuttajien ennakkovalinnan avulla, standardoimalla ja optimoimalla FMT-valmistetta sekä toistuvalla FMT-annolla.

Tavoite 2: Tutkijat haluavat tutkia UC-potilaiden suoliston mikrobiotan ajallisia ja toiminnallisia muutoksia FMT:n jälkeen

Tavoite 3: He yrittävät määritellä isäntään liittyviä ennustajia (ei-)vasteelle FMT:hen integroimalla potilaiden geneettisen herkkyyden ja heidän perustason limakalvon geeniekspression

Opintojen suunnittelu:

Tämä on kansallinen monikeskus (6 yliopistokeskusta) kaksoissokkoutettu, lumekontrolloitu satunnaistettu kliininen tutkimus FMT:n tehokkuuden ja turvallisuuden arvioimiseksi aktiivisilla UC-potilailla (Mayo-endoskooppinen alapistemäärä: 2 tai 3 ja Mayon kokonaispistemäärä: 4-10).

Ensisijainen päätetapahtuma on steroiditon kliininen ja endoskooppinen remissio viikolla 8 (määritelty Mayon kokonaispistemääräksi 2 tai vähemmän, kaikkien Mayo-alapisteiden ollessa 1 tai vähemmän ja vähintään 1 pisteen aleneminen lähtötasosta endoskoopin alapisteissä) .

Toissijaisia ​​päätepisteitä ovat veren ja ulosteen tulehdusmerkkiaineiden muutosten tutkiminen ennen ja jälkeen FMT:n (esim. kalprotektiini ja C-reaktiivinen proteiini (CRP)), steroiditon kliininen remissio, steroiditon kliininen vaste, steroiditon endoskooppinen remissio ja steroiditon endoskooppinen vaste.

Olettaen 40 %:n onnistumisprosentin limakalvon paranemisen saavuttamiseksi viikolla 8 luovuttaja-FMT-haarassa, hoidon ero on 25 % autologisessa FMT-haarassa, 49 potilaan otoskoko ryhmää kohden vaaditaan 80 %:n tehon saavuttamiseksi ja tilastollinen merkitsevyys 5 %:n tasolla. Lisäksi, kun otetaan huomioon 10 % keskeyttäneistä, mukaan otetaan yhteensä 108 potilasta. Kaksi välianalyysiä suoritetaan sen jälkeen, kun viikolla 8 on otettu mukaan 33 % ja 66 % otoskoosta (N = 108).

Tietojen ja turvallisuuden valvontataulu (DSMB) voi antaa neuvoja otoskoon säätämiseen tai ennenaikaiseen lopettamiseen.

Tutkijat keräävät uloste-, veri-, limakalvonäytteitä ja kyselylomakkeita eri ajankohtina.

Luovuttajien lähtötilanteen ulostenäytteitä ja limakalvonäytteitä sekä potilaiden ulostenäytteitä (tutkimuksen alussa ja viikoilla 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) tutkitaan 16S-rDNA-sekvensointiin perustuvalla mikrobiotan analyysi.

Tutkijoiden tavoitteena on parantaa FMT:n onnistumisasteita luovuttajan mikrobien esiseulonnalla ja toistuvalla FMT:llä (4 FMT:tä/potilas).

Ennen FMT:tä luovuttajien uloste ja veri seulotaan taudinaiheuttajien varalta kansainvälisten konsensusohjeiden mukaisesti. Lisäksi tutkijat valitsevat luovuttajansa etukäteen lajirikkauden ja kiinnostavien taksonien runsauden perusteella.

Käytetään yhtä luovuttajaa kymmentä potilasta kohden ja ulostemateriaali jäädytetään -80°:een käyttöön asti. Siksi tutkijat tarvitsevat vähintään 15 luovuttajaa antamaan ulostenäytteitä koko tutkimuksen ajan, mukaan lukien avoin faze (yhteensä +/- 600 luovuttajanäytettä).

FMT-valmistelun optimoimiseksi tutkijat valmistelevat FMT-näytteet tiukoissa anaerobisissa olosuhteissa.

FMT-valmisteen standardoimiseksi ulostesuspension absoluuttinen solumäärä määritetään ensimmäisen laimentamisen jälkeen.

Toistuva FMT suoritetaan neljä kertaa 1 viikon välein viikkoon 4 asti. Potilaat juovat lähtötilanteessa 2 litraa Moviprepia (vakiovalmiste), jonka jälkeen suoritetaan sigmoidoskopia, jossa luovuttajan ulosteliuos annostellaan peräsuolen letkun kautta.

Viikoilla 1, 2 ja 3 luovuttajan ulosteliuos annetaan peräsuolen kautta ilman aiempaa vesiperäruisketta.

Avoin FMT on saatavilla kaikille vale-FMT-haarassa oleville potilaille viikosta 8 alkaen.