Restauração do microbioma por meio da seleção de superdoadores (RESTORE-UC)

A colite ulcerativa (UC) é uma doença inflamatória intestinal (DII) crônica recidivante caracterizada por uma inflamação difusa da mucosa, estendendo-se proximalmente a partir do reto e causando sintomas de diarreia sanguinolenta. A complexa patogênese da DII permanece amplamente desconhecida.

A manipulação da microbiota entérica para restaurar a normobiose tem potencial terapêutico na DII. O transplante de microbiota fecal (FMT), pelo qual a microbiota fecal de um doador saudável é transplantada para um paciente, está sendo estudado como terapia para pacientes com UC ativa. Atualmente, três estudos randomizados controlados de FMT foram publicados em pacientes com colite ulcerativa ativa com sucesso crescente9-11. Os investigadores acham que a taxa de sucesso do FMT em pacientes com UC ativa pode ser melhorada resolvendo as questões prementes restantes, incluindo o uso de doadores selecionados, preparação do FMT, modo e frequência de administração. Os investigadores, portanto, projetaram um novo estudo intervencional multicêntrico com FMT para responder especificamente a essas perguntas.

Os principais objetivos gerais deste projeto são:

Objetivo 1: Eles querem examinar se a taxa de sucesso do FMT em pacientes com CU ativa pode ser aumentada por meio de uma pré-seleção estrita dos doadores, padronizando e otimizando a preparação do FMT e pela administração repetida do FMT.

Objetivo 2: Os investigadores querem investigar as alterações temporais e funcionais da microbiota intestinal de pacientes com UC após FMT

Objetivo 3: Eles tentarão definir preditores relacionados ao hospedeiro para (não) resposta ao FMT com integração da suscetibilidade genética dos pacientes e sua expressão gênica basal na mucosa

Design de estudo:

Este será um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, multicêntrico nacional (6 centros universitários) para avaliar a eficácia e a segurança do FMT em pacientes com UC ativa (subpontuação endoscópica de Mayo: 2 ou 3 e pontuação total de Mayo: 4-10).

O desfecho primário será a remissão clínica e endoscópica livre de esteróides na semana 8 (definida como uma pontuação total de Mayo de 2 ou menos, com todas as subpontuações de Mayo de 1 ou menos e pelo menos uma redução de 1 ponto da linha de base na subpontuação da endoscopia) .

Os endpoints secundários serão a investigação de alterações nos marcadores inflamatórios sanguíneos e fecais antes e depois do FMT (por exemplo, calprotectina e proteína C reativa (PCR)), remissão clínica sem esteroides, resposta clínica sem esteroides, remissão endoscópica sem esteroides e resposta endoscópica sem esteroides.

Assumindo uma taxa de sucesso de 40% para atingir a cicatrização da mucosa na semana 8 no braço FMT doador, uma diferença de tratamento de 25% no braço FMT autólogo, é necessário um tamanho de amostra de 49 pacientes por grupo para obter um poder de 80% e uma significância estatística ao nível de 5%. Além disso, considerando 10% de desistências, um total de 108 pacientes serão incluídos. Duas análises intermediárias serão realizadas após a inclusão de, respectivamente, 33% e 66% do tamanho da amostra (N=108) na semana 8.

Um conselho de monitoramento de dados e segurança (DSMB) pode então dar conselhos sobre o ajuste do tamanho da amostra ou rescisão antecipada.

Amostras de fezes, sangue, mucosas e questionários serão coletados pelos investigadores em diferentes momentos.

Amostras fecais basais de doadores e amostras basais de mucosa juntamente com amostras fecais (no início do estudo e nas semanas 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) de pacientes serão estudadas por sequenciamento 16S rDNA baseado análise da microbiota.

O objetivo dos investigadores é melhorar as taxas de sucesso do FMT por pré-triagem microbiana do doador e por FMT repetido (4 FMTs/paciente).

Antes do FMT, as fezes e o sangue do doador serão testados quanto a patógenos de acordo com as diretrizes de consenso internacional. Além disso, os investigadores irão pré-selecionar seus doadores com base na riqueza de espécies e abundância de táxons de interesse.

Será utilizado um doador para cada dez pacientes e o material fecal será congelado a -80° até o uso. Portanto, os investigadores precisam de pelo menos 15 doadores para fornecer amostras fecais durante todo o ensaio, incluindo a fase aberta (+/- 600 amostras de doadores no total).

Para otimizar a preparação do FMT, os investigadores prepararão as amostras do FMT sob condições anaeróbicas estritas.

Para padronizar a preparação de FMT, uma contagem absoluta de células da suspensão fecal será determinada após uma primeira diluição.

FMT repetido será realizado por quatro vezes com um intervalo de 1 semana até a semana 4. No início, os pacientes beberão 2L de Moviprep (preparação padrão), depois será realizada uma sigmoidoscopia na qual a solução de fezes do doador será administrada por meio de um tubo retal.

Nas semanas 1, 2 e 3, a solução de fezes do doador será administrada por instilação retal sem enema de água prévio.

O FMT de rótulo aberto estará disponível para todos os pacientes no braço FMT simulado a partir da semana 8.