Restaurering af mikrobiomet gennem superdonorudvælgelse (RESTORE-UC)

Colitis ulcerosa (UC) er en kronisk recidiverende inflammatorisk tarmsygdom (IBD) karakteriseret ved en diffus slimhindebetændelse, der strækker sig proksimalt fra endetarmen og forårsager symptomer på blodig diarré. Den komplekse patogenese af IBD forbliver stort set ukendt.

Manipulation af den enteriske mikrobiota for at genoprette normobiosis har terapeutisk potentiale ved IBD. Fækal mikrobiotatransplantation (FMT), hvorved fækal mikrobiota fra en rask donor transplanteres til en patient, undersøges som terapi for aktive UC-patienter. I øjeblikket er tre randomiserede kontrollerede FMT-forsøg blevet publiceret i patienter med aktiv colitis ulcerosa med stigende succes9-11. Efterforskerne mener, at FMT-succesraten hos aktive UC-patienter kan forbedres ved at løse de resterende presserende spørgsmål, herunder brugen af ​​udvalgte donorer, forberedelse af FMT, administrationsmåde og -hyppighed. Efterforskerne designede derfor et nyt multicenter interventionsstudie med FMT for specifikt at besvare disse spørgsmål.

De overordnede hovedformål med dette projekt er:

Mål 1: De ønsker at undersøge, om FMT-succesraten hos aktive UC-patienter kan øges ved strengt præ-udvælgelse af donorerne, ved standardisering og optimering af FMT-præparatet og ved gentagen FMT-administration.

Mål 2: Forskerne ønsker at undersøge de tidsmæssige og funktionelle ændringer i tarmmikrobiotaen hos UC-patienter efter FMT

Mål 3: De vil forsøge at definere værtsrelaterede prædiktorer for (ikke-)respons på FMT med integration af patienternes genetiske modtagelighed og deres baseline slimhindegenekspression

Studere design:

Dette vil være et nationalt multicenter (6 universitetscentre) dobbeltblind placebokontrolleret, randomiseret klinisk forsøg for at evaluere effektiviteten og sikkerheden af ​​FMT hos aktive UC-patienter (Mayo endoskopisk sub-score: 2 eller 3 og Total Mayo-score: 4-10).

Det primære endepunkt vil være steroidfri klinisk og endoskopisk remission i uge 8 (defineret som en samlet Mayo-score på 2 eller mindre, med alle Mayo-subscores på 1 eller mindre, og mindst 1 point reduktion fra baseline i endoskopi-subscore) .

De sekundære endepunkter vil være undersøgelsen af ​​ændringer i blod- og fækale inflammatoriske markører før og efter FMT (f.eks. calprotectin og C-reaktivt protein (CRP)), steroidfri klinisk remission, steroidfri klinisk respons, steroidfri endoskopisk remission og steroidfri endoskopisk respons.

Forudsat en succesrate på 40 % for at opnå slimhindeheling i uge 8 i donor-FMT-armen, en behandlingsforskel på 25 % i den autologe FMT-arm, kræves en prøvestørrelse på 49 patienter pr. gruppe for at opnå en styrke på 80 % og en statistisk signifikans på 5 % niveau. Herudover vil 10% frafald tages i betragtning, at i alt 108 patienter vil blive inkluderet. To interimanalyser vil blive udført efter inklusion af henholdsvis 33 % og 66 % af prøvestørrelsen (N=108) i uge 8.

Et data- og sikkerhedsovervågningstavle (DSMB) kan derefter give råd om justering af stikprøvestørrelsen eller tidlig afslutning.

Afførings-, blod-, slimhindeprøver og spørgeskemaer vil blive indsamlet af efterforskerne på forskellige tidspunkter.

Baseline fækale prøver fra donorer og basisline slimhindeprøver sammen med fækale prøver (ved starten af ​​undersøgelsen og i uge 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) fra patienter vil blive undersøgt ved hjælp af 16S rDNA-sekventering baseret analyse af mikrobiota.

Målet for efterforskerne er at forbedre FMT succesrater ved mikrobiel præscreening af donoren og ved gentagen FMT (4 FMT'er/patient).

Forud for FMT vil donorafføring og blod blive screenet for patogener i henhold til de internationale konsensusretningslinjer. Endvidere vil efterforskerne på forhånd udvælge deres donorer baseret på artsrigdom og overflod af taxa af interesse.

En donor pr. ti patienter vil blive brugt, og fækalt materiale vil blive frosset ved -80° indtil brug. Derfor har efterforskerne brug for mindst 15 donorer til at levere fækale prøver under hele forsøget, inklusive den åbne faze (+/- 600 donorprøver i alt).

For at optimere FMT-forberedelsen vil efterforskerne forberede FMT-prøverne under strenge anaerobe forhold.

For at standardisere FMT-præparatet vil et absolut celletal af den fækale suspension blive bestemt efter en første fortynding.

Gentaget FMT vil blive udført fire gange med et interval på 1 uge indtil uge 4. Ved baseline vil patienter drikke 2L Moviprep (standardpræparat), bagefter vil der blive udført en sigmoidoskopi, hvorved donorafføringsopløsningen administreres gennem en rektal sonde.

I uge 1, 2 og 3 vil donorafføringsopløsningen blive administreret gennem rektal instillation uden forudgående vandlavement.

Open label FMT vil være tilgængelig for alle patienter i sham-FMT-armen fra uge 8.