Herstel van het microbioom door superdonorselectie (RESTORE-UC)

Colitis ulcerosa (UC) is een chronische recidiverende inflammatoire darmaandoening (IBD) die wordt gekenmerkt door een diffuse slijmvliesontsteking die zich proximaal uitstrekt vanaf het rectum en die symptomen van bloederige diarree veroorzaakt. De complexe pathogenese van IBD blijft grotendeels onbekend.

Manipulatie van de enterische microbiota om normobiose te herstellen heeft therapeutisch potentieel bij IBD. Fecale microbiota-transplantatie (FMT), waarbij fecale microbiota van een gezonde donor wordt getransplanteerd naar een patiënt, wordt bestudeerd als therapie voor actieve UC-patiënten. Momenteel zijn er met toenemend succes drie gerandomiseerde gecontroleerde FMT-onderzoeken gepubliceerd bij patiënten met actieve colitis ulcerosa9-11. De onderzoekers zijn van mening dat het succespercentage van FMT bij actieve UC-patiënten kan worden verbeterd door de resterende prangende vragen op te lossen, waaronder het gebruik van geselecteerde donoren, voorbereiding van de FMT, wijze en frequentie van toediening. De onderzoekers ontwierpen daarom een ​​nieuwe multicenter interventionele studie met FMT om deze vragen specifiek te beantwoorden.

De algemene hoofddoelen van dit project zijn:

Doel 1: Ze willen onderzoeken of het slagingspercentage van FMT bij actieve UC-patiënten verhoogd kan worden door een strikte voorselectie van de donoren, door standaardisatie en optimalisatie van de FMT-voorbereiding en door herhaalde FMT-toediening.

Doelstelling 2: De onderzoekers willen de temporele en functionele veranderingen van de darmmicrobiota van CU-patiënten na FMT onderzoeken

Doelstelling 3: Ze zullen gastheergerelateerde voorspellers voor (non-)respons op FMT proberen te definiëren met integratie van de genetische gevoeligheid van de patiënten en hun baseline mucosale genexpressie

Studie opzet:

Dit wordt een nationaal multicenter (6 universitaire centra) dubbelblinde, placebogecontroleerde gerandomiseerde klinische studie om de werkzaamheid en veiligheid van FMT bij actieve UC-patiënten te evalueren (Mayo endoscopische subscore: 2 of 3 en Totale Mayo-score: 4-10).

Het primaire eindpunt is steroïdevrije klinische en endoscopische remissie in week 8 (gedefinieerd als een totale Mayo-score van 2 of minder, met alle Mayo-subscores van 1 of minder, en een verlaging van ten minste 1 punt ten opzichte van de uitgangswaarde in de endoscopie-subscore). .

De secundaire eindpunten zijn het onderzoek naar veranderingen in bloed- en fecale ontstekingsmarkers voor en na FMT (bijv. calprotectine en C-reactief proteïne (CRP)), steroïdevrije klinische remissie, steroïdevrije klinische respons, steroïdevrije endoscopische remissie en steroïdevrije endoscopische respons.

Uitgaande van een slagingspercentage van 40% om mucosale genezing te bereiken in week 8 in de donor-FMT-arm, een behandelingsverschil van 25% in de autologe FMT-arm, is een steekproefomvang van 49 patiënten per groep vereist om een ​​power van 80% te verkrijgen en een statistische significantie op het 5%-niveau. Daarnaast zullen, rekening houdend met 10% uitvallers, in totaal 108 patiënten geïncludeerd worden. Er zullen twee tussentijdse analyses worden uitgevoerd na opname van respectievelijk 33% en 66% van de steekproefomvang (N=108) in week 8.

Een data- en veiligheidsmonitoringboard (DSMB) kan dan advies geven over aanpassing van de steekproefomvang of voortijdige beëindiging.

Fecale, bloed-, slijmvliesmonsters en vragenlijsten zullen op verschillende tijdstippen door de onderzoekers worden verzameld.

Baseline fecale monsters van donoren en baseline mucosale monsters samen met fecale monsters (aan het begin van het onderzoek en in week 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) van patiënten zullen worden bestudeerd door middel van 16S rDNA-sequencing analyse van de microbiota.

Het doel van de onderzoekers is om de slagingspercentages van FMT te verbeteren door microbiële prescreening van de donor en door herhaalde FMT (4 FMT's/patiënt).

Voorafgaand aan FMT worden de ontlasting en het bloed van de donor gescreend op ziekteverwekkers volgens de internationale consensusrichtlijnen. Bovendien zullen de onderzoekers hun donoren vooraf selecteren op basis van soortenrijkdom en overvloed aan interessante taxa.

Er wordt één donor per tien patiënten gebruikt en fecaal materiaal wordt tot gebruik ingevroren bij -80°C. Daarom hebben de onderzoekers minstens 15 donoren nodig om fecesmonsters af te staan ​​gedurende de hele studie, inclusief de open-labelfase (+/- 600 donormonsters in totaal).

Om de FMT-voorbereiding te optimaliseren, bereiden de onderzoekers de FMT-monsters voor onder strikt anaerobe omstandigheden.

Om het FMT-preparaat te standaardiseren zal na een eerste verdunning een absoluut celgetal van de fecale suspensie worden bepaald.

Herhaalde FMT wordt vier keer uitgevoerd met een interval van 1 week tot week 4. Bij baseline drinken patiënten 2L Moviprep (standaardbereiding), daarna wordt een sigmoïdoscopie uitgevoerd waarbij de donorfaecesoplossing via een rectale sonde wordt toegediend.

In week 1, 2 en 3 wordt de donorfaecesoplossing toegediend via rectale instillatie zonder voorafgaande waterklysma.

Open-label FMT is vanaf week 8 beschikbaar voor alle patiënten in de sham-FMT-arm.