Återställande av mikrobiomet genom urval av superdonatorer (RESTORE-UC)

Ulcerös kolit (UC) är en kronisk återfallande inflammatorisk tarmsjukdom (IBD) som kännetecknas av en diffus slemhinneinflammation, som sträcker sig proximalt från ändtarmen och orsakar symtom på blodig diarré. Den komplexa patogenesen av IBD är fortfarande i stort sett okänd.

Manipulering av den enteriska mikrobiotan för att återställa normobiosis har terapeutisk potential vid IBD. Fekal mikrobiotatransplantation (FMT), där fekal mikrobiota från en frisk donator transplanteras till en patient, studeras som terapi för aktiva UC-patienter. För närvarande har tre randomiserade kontrollerade FMT-studier publicerats på patienter med aktiv ulcerös kolit med ökande framgång9-11. Utredarna anser att FMT-framgångsfrekvensen hos aktiva UC-patienter kan förbättras genom att lösa de återstående pressande frågorna, inklusive användning av utvalda donatorer, förberedelse av FMT, administreringssätt och -frekvens. Utredarna utformade därför en ny multicenter interventionell studie med FMT för att specifikt svara på dessa frågor.

De övergripande huvudmålen med detta projekt är:

Mål 1: De vill undersöka om FMT-framgångsfrekvensen hos aktiva UC-patienter kan ökas genom strikt förval av donatorer, genom standardisering och optimering av FMT-preparatet och genom upprepad FMT-administrering.

Mål 2: Utredarna vill undersöka de tidsmässiga och funktionella förändringarna av tarmmikrobiotan hos UC-patienter efter FMT

Mål 3: De kommer att försöka definiera värdrelaterade prediktorer för (icke-)svar på FMT med integrering av patienternas genetiska känslighet och deras baslinjegenexpression i slemhinnan

Studera design:

Detta kommer att vara en nationell multicenter (6 universitetscentra) dubbelblind placebokontrollerad randomiserad klinisk studie för att utvärdera effektiviteten och säkerheten av FMT hos aktiva UC-patienter (Mayo endoskopisk subpoäng: 2 eller 3 och Total Mayo-poäng: 4-10).

Det primära effektmåttet kommer att vara steroidfri klinisk och endoskopisk remission vid vecka 8 (definierad som en total Mayo-poäng på 2 eller mindre, med alla Mayo-subscores på 1 eller mindre, och minst 1 poängs minskning från baslinjen i endoskopi-subpoängen) .

De sekundära effektmåtten kommer att vara undersökningen av förändringar i blod och fekala inflammatoriska markörer före och efter FMT (t.ex. kalprotektin och C-reaktivt protein (CRP)), steroidfri klinisk remission, steroidfri klinisk respons, steroidfri endoskopisk remission och steroidfri endoskopisk respons.

Om man antar en framgångsgrad på 40 % för att uppnå slemhinneläkning i vecka 8 i donator-FMT-armen, en behandlingsskillnad på 25 % i den autologa FMT-armen, krävs en provstorlek på 49 patienter per grupp för att få en kraft på 80 % och en statistisk signifikans på 5 %-nivån. Dessutom, med tanke på 10 % avhopp, kommer totalt 108 patienter att inkluderas. Två interimsanalyser kommer att utföras efter inkludering av 33 % respektive 66 % av provstorleken (N=108) vid vecka 8.

En data- och säkerhetsövervakningstavla (DSMB) kan än ge råd om justering av urvalsstorlek eller förtida avslutning.

Avförings-, blod-, slemhinneprover och frågeformulär kommer att samlas in av utredarna vid olika tidpunkter.

Baslinjefekala prover från donatorer och baslinjeslemhinnor tillsammans med fekala prover (vid början av studien och vid veckorna 0, 1, 2, 3, 4, 8, 12, 24, 52) från patienter kommer att studeras med 16S rDNA-sekvenseringsbaserad analys av mikrobiota.

Målet för utredarna är att förbättra framgångsfrekvensen för FMT genom mikrobiell förscreening av donatorn och genom upprepad FMT (4 FMT:s/patient).

Inför FMT kommer donatoravföring och blod att screenas för patogener enligt internationella konsensusriktlinjer. Dessutom kommer utredarna att förvälja sina donatorer baserat på artrikedom och överflöd av intressanta taxa.

En donator per tio patienter kommer att användas och fekalt material kommer att frysas vid -80° fram till användning. Därför behöver utredarna minst 15 donatorer för att tillhandahålla fekala prover under hela försöket, inklusive den öppna etiketten (+/- 600 donatorprover totalt).

För att optimera FMT-förberedelserna kommer utredarna att förbereda FMT-proverna under strikta anaeroba omständigheter.

För att standardisera FMT-preparatet kommer ett absolut cellantal av fekal suspension att bestämmas efter en första spädning.

Upprepad FMT kommer att utföras fyra gånger med ett intervall på 1 vecka fram till vecka 4. Vid baslinjen kommer patienter att dricka 2L Moviprep (standardpreparat), efteråt kommer en sigmoidoskopi att utföras där donatoravföringslösningen administreras genom en rektaltub.

Vid vecka 1, 2 och 3 kommer donatoravföringslösningen att administreras genom rektal instillation utan föregående vattenlavemang.

Open label FMT kommer att finnas tillgängligt för alla patienter i sham-FMT-armen från vecka 8.