Veilige toediening van Propofol voor sedatie bij kinderen

Doel Vooruitgang in minimaal invasieve radiologische en chirurgische technieken vereisen dat steeds meer kinderen sedatie of anesthesie krijgen om deze procedures te vergemakkelijken, die vaak poliklinisch of in dagbehandeling worden uitgevoerd. De meeste worden uitgevoerd buiten de operatiekameromgeving, waarbij intensivisten en spoedartsen meer dan 55% van de sedatie-episodes toedienen, en slechts 19% wordt uitgevoerd door anesthesiologen in Noord-Amerika. Het is goed gedocumenteerd dat de risico's op complicaties tijdens sedatie groter zijn dan die tijdens de veel meer gecontroleerde omgeving van algemene anesthesie, met een twaalfvoudig verhoogd risico op overlijden wanneer sedatie buiten de operatiekamer wordt toegediend.

Kalmerende middelen worden van oudsher oraal toegediend aan kinderen. Kenmerken van orale sedatiemedicijnen, zoals onvoorspelbare diepte en duur van sedatie als gevolg van variabele geneesmiddelabsorptie en verlengde duur van het geneesmiddeleffect, hebben echter geresulteerd in zowel hoge mislukkings- als complicaties. Onlangs hebben intraveneuze (IV) anesthetica met nauwkeuriger titreerbare en voorspelbare kenmerken aan populariteit gewonnen voor een verscheidenheid aan sedatieprocedures. Propofol is het meest gebruikte intraveneuze middel voor deze procedures in Noord-Amerika.

Hypothese De maximale veilige infusiesnelheid voor een inductiedosis propofol die aan kinderen wordt toegediend voor sedatie kan betrouwbaar worden voorspeld. De veiligheid wordt geoptimaliseerd door apneu te voorkomen, terwijl de tijd voor het opwekken van sedatie wordt geminimaliseerd en wordt gezorgd voor een adequate sedatiediepte.

Motivering Propofol is een intraveneus (IV) anestheticum dat wordt gebruikt voor het opwekken en onderhouden van anesthesie bij zowel volwassenen als kinderen. Propofol heeft verschillende kenmerken die het gebruik ervan bevorderen, waaronder een nauwkeurig titreerbare anesthesiediepte, cardiovasculaire stabiliteit, onderdrukking van de bovenste luchtwegreflexen, snel herstel met minder postoperatieve misselijkheid en braken en een algehele eerdere terugkeer naar de pre-anesthetische functionele toestand. Bij lagere doses kan propofol ook worden gebruikt om een ​​niveau van sedatie te behouden voor radiologische beeldvorming of endoscopisch onderzoek.

Hoewel propofol veel voordelen biedt, veroorzaakt het wel een aanzienlijke ademhalingsdepressie. Bijwerkingen aan de luchtwegen zijn vergelijkbaar bij zowel volwassenen als kinderen. Propofol-geïnduceerde ademhalingsdepressie kan leiden tot hypoxemie, waarbij aanvullende zuurstof via een masker en/of manuele overdrukventilatie nodig is.8 Kunstmatige beademing vereist aanzienlijke expertise en kan, indien slecht beheerd, leiden tot maaginsufficiëntie, longaspiratie of hypoxie, die allemaal kunnen leiden tot verwoestende complicaties zoals permanent hersenletsel of de dood. De maximale dosis of toedieningssnelheid van propofol die ademhalingsdepressie bij kinderen veroorzaakt, moet nog nauwkeurig worden gedefinieerd. Leeftijdsspecifieke effecten zijn ook niet gemeld.

Doelstellingen

Hoofddoel:

•Ontwikkel een veilig doseringsschema voor propofoltoediening bij kinderen dat ervoor zorgt dat spontane ventilatie behouden blijft bij ten minste 95% van de proefpersonen.

Secundair doel:

•Model de effecten van propofolinductie toegediend via intraveneuze infusie om de voorspelling van doseringsschema's voor verschillende doses, verschillende eindpunten in verschillende klinische scenario's te vergemakkelijken.

Onderzoeksmethode Prospectief gerandomiseerd onderzoek. Proefpersonen zullen willekeurig worden toegewezen aan een vooraf bepaalde infusiesnelheid voor propofol tijdens inductie van sedatie.

Statistische analyse Er wordt een grafische weergave van elk gegevenspunt met crossovers geproduceerd. Gegevens zullen per protocol worden geanalyseerd met behulp van het algoritme pooled-adjacent-violators om de maximale infusiesnelheid te schatten met behoud van spontane ventilatie. We zullen de door Pace geïmplementeerde boot-strap-methoden toepassen om 95%-betrouwbaarheidslimieten te berekenen. Het effect van leeftijd zal worden beoordeeld door afzonderlijke analyses uit te voeren in de leeftijdstrata.

Om de ventilatoire effecten van propofol te modelleren, zullen we een wiskundig model van menselijke ademhalingscontrole ontwikkelen. We zullen dit baseren op het ademhalingsmodel voorgesteld door Ursino (Ursino-model)19-21, een model met drie compartimenten bestaande uit de longen, hersenen en weefsels voor gasuitwisseling. We zullen het model verbeteren om ventilatoire regulatie op te nemen, samen met farmacokinetische en farmacodynamische modellen van propofol, inclusief een respiratoire effectplaats. De identificatie van geschikte parameters voor het model omvat niet-lineaire aanpassing van de klinische gegevens (leeftijd, gewicht, BSA, beademingsvolumes, CO2-uitscheiding, ademhalingsfrequentie en entropie).