IMI PROTECT(WP2): Antidepressiva en fracturen

De in dit protocol beschreven onderzoeken worden allemaal uitgevoerd in het kader van PROTECT (Pharmacoepidemiologisch onderzoek naar uitkomsten van therapieën door een Europees consortium) Werkpakket 2 en Werkgroep 1. Het primaire doel van deze onderzoeken is het ontwikkelen, testen en verspreiden van methodologische standaarden voor het ontwerp, de uitvoering en de analyse van farmaco-epidemiologische (PE)-onderzoeken die van toepassing zijn op verschillende veiligheidskwesties en gebruikmakend van verschillende gegevensbronnen. Om dit te bereiken, zullen de resultaten van PE-onderzoeken naar vijf belangrijke bijwerkingen (AE's) die in verschillende databases zijn uitgevoerd, worden geëvalueerd. Daarom zal de nadruk liggen op de methodologische aspecten van de onderzoeken in dit protocol en niet op de klinische gevolgen van de associatie die wordt onderzocht.

Een fractuur van het proximale uiteinde van het dijbeen of de heup gaat gepaard met aanzienlijke morbiditeit en mortaliteit. Heup-/dijbeenfracturen tasten de kwaliteit van leven aan en leggen een aanzienlijke economische last op, en treden op met een sterftecijfer van 20% binnen het eerste jaar. Antidepressiva (AD), voornamelijk tricyclische AD (TCA's) en selectieve serotonineheropnameremmers (SSRI's) zijn in verschillende onderzoeken in verband gebracht met fracturen. Een overzicht van 13 observationele onderzoeken toonde risicoverhoudingen variërend van 1,2 tot 3,7 voor huidige TCA-gebruikers en een breed bereik van 1,5 tot 8,6 voor SSRI-gebruikers. De meerderheid van de onderzoeken in de bovengenoemde review rapporteerde verhoogde risico's op fracturen in het algemeen bij gebruik van SSRI's en meer gemengde risico's bij gebruik van TCA. In de literatuur zijn verschillende mechanismen gepostuleerd die ten grondslag liggen aan dit nadelige effect: b.v. door afname van de botmineraaldichtheid (BMD) of door blokkering van de activiteit van de serotoninetransporter (heropname van 5-hydroxytryptamine) en daardoor het botmetabolisme en de botstructuur aantasten of gewoon door vallen of door comorbiditeiten zoals depressie zelf. Eerdere observationele studies verschillen in ontwerp, uitvoering en analyse van de beschouwde associatie met een verschillende mate van verklaring voor confounders. Verstorende factoren zoals depressie en andere comorbiditeit, eerdere botbreuken, gelijktijdig drugsgebruik en leefstijlfactoren zoals roken zijn in de meeste onderzoeken meestal niet in aanmerking genomen. Daarnaast wordt het gebruik van deze resultaten in baten-risicoanalyses beperkt door een kleine steekproefomvang, verschillende methoden die worden gebruikt om blootstelling vast te stellen, selectiebias en gebrek aan gegevens over naleving, evenals belangrijke covariabelen. Bovendien zijn er weinig studies die verschillende soorten SSRI en TCA evalueren en moet de dosis-responsrelatie voor de meeste AD nog worden bestudeerd. We zullen de effecten van cumulatieve blootstelling bestuderen, waarbij we ons richten op acute (minder dan 6 maanden) en langdurige blootstelling (minstens 5 jaar) en blootstellingsdoses.

Het doel van de studie is om de associatie tussen AD-gebruik en heup-/dijbeenfracturen te beoordelen met behulp van verschillende onderzoeksontwerpen (beschrijvend, cohort, geneste case-control en case-crossover) in verschillende databases en om de resultaten tussen en tussen databases en ontwerpen te vergelijken. Dit is om de impact van ontwerp/database/populatieverschil op de uitkomst van de studievereniging te evalueren.

Er zullen gegevens worden verzameld uit de volgende databases: The Health Improvement Network [(THIN]), een in het Verenigd Koninkrijk gevestigde database met elektronische medische dossiers in de eerstelijnszorg, het Nederlandse Mondriaan-project (een voornamelijk op huisartsen gebaseerde database met enige koppeling met enquêtegegevens uit Nederland ), Base de Datos para la Investigación Farmacoepidemiológica en Atencion Primaria [(BIFAP] (Spaanse database voor eerstelijnszorg)), en de database van de Beierse wettelijke ziektekostenverzekeringsartsenvereniging (Duitse database voor ziektekostenverzekeringen uit de eerste en tweede lijn).