Ischemische preconditionering op afstand voor carotis-endarteriëctomie (RIP-CEA)

Meerdere grote gerandomiseerde onderzoeken van hoge kwaliteit hebben aangetoond dat halsslagader-endarteriëctomie (CEA) effectief is bij het verminderen van het toekomstige risico op een beroerte bij patiënten met stenose van de halsslagader. De resultaten na carotis-endarteriëctomie zijn in de loop van de tijd verbeterd. De belangrijkste risico's, waaronder beroerte en myocardinfarct (MI), zijn zeldzaam (<3% beroerte en 4% voor MI. Subtiele graden van cerebrale ischemie en myocardletsel komen echter vaker voor. Onderzoek is nu gericht op het vinden van manieren om deze subklinische nadelige effecten van CEA te verminderen.

Vanwege de hoge metabole activiteit zijn de hersenen bijzonder kwetsbaar voor perioden van ischemie tijdens het kruislings klemmen van de halsslagader. Ischemische tolerantie is aangetoond na directe ischemische conditionering in de hersenen. Directe conditionering is echter moeilijk en potentieel gevaarlijk als het gaat om carotisinterventies, waardoor ischemische preconditionering op afstand een aantrekkelijk alternatief is. In diermodellen is aangetoond dat ischemische preconditionering op afstand (RIPC) een gelijkwaardige respons produceert op directe neuronale conditionering op cellulair niveau.

De precieze mechanismen die ten grondslag liggen aan het fenomeen RIPC moeten nog volledig worden opgehelderd. Het is echter waarschijnlijk dat zowel neurale als humorale mechanismen een rol spelen. Meerdere onderzoeken hebben verlaagde niveaus van ontstekingsmarkers aangetoond in de hersenen van diermodellen die RIPC ondergaan en vervolgens occlusie van de middelste cerebrale arterie.

Er is tot nu toe slechts één studie van RIPC bij halsslagader-endarteriëctomie geweest. Patiënten werden gerandomiseerd naar 10 minuten ischemie op elk been voorafgaand aan het klemmen van de halsslagader. Het primaire resultaat was een significante postoperatieve verslechtering van de saccadische latentie bepaald door kwantitatieve oculometrie (tijd die nodig is om te reageren en zich te fixeren op een visuele stimulus die plotseling verschijnt). Bovendien werden troponinen tot 48 uur na de operatie afgenomen. Er was verslechtering in kwantitatieve oculometrie in 8/25 RIPC en 16/30 controle (p=0,11) en geen verschil in troponinen. Dit was echter een klein aantal patiënten.

Ernstige klinische voorvallen zoals beroerte of MI komen niet vaak voor na CEA. Dit belemmert de beoordeling van nieuwe, nieuwe interventies, aangezien voor elke proef enkele duizenden patiënten nodig zijn om een ​​bruikbaar klinisch effect te detecteren. Het enige alternatief is om surrogaateindpunten te gebruiken om "proof of concept" te verkrijgen dat grotere onderzoeken rechtvaardigt. Er zijn verschillende serummarkers van neuronale schade geïdentificeerd, zoals S100-beta en neuronspecifieke enolase, maar deze zijn niet betrouwbaar of specifiek genoeg om klinisch te worden gebruikt. Een ander surrogaat dat rechtstreeks verband houdt met het concept van subtiele graden van neuronale ischemie die optreedt tijdens CEA, is de neurocognitieve functie.

Van 20-25% van de patiënten is aangetoond dat ze significante cognitieve achteruitgang ervaren na CEA. Dit is gecorreleerd met bevindingen van ischemie op diffusiegewogen MRI bij patiënten na CEA, wat aangeeft dat lokale ischemie en micro-embolieën verantwoordelijk zijn voor deze afname. Neurocognitieve tests voor en na revascularisatie van de halsslagader kunnen dus een ideaal surrogaateindpunt zijn om te bestuderen bij ischemische preconditionering op afstand en het is mogelijk om de subtiele mate van neuronale ischemie die wordt veroorzaakt tijdens revascularisatie van de halsslagader te mediëren. De neurocognitieve functie is echter ook een eindpunt met klinische relevantie voor patiënten.

Deze studie zal een dubbelarmige gerandomiseerde studie zijn. De behandelingsarm zal ischemische preconditionering op afstand zijn en de controlearm zal gebruikelijke zorg zijn. De toewijzingsratio voor interventies is 1:1 RIPC:gebruikelijke zorg. Randomisatiestrategie zal een 1:1 vast blok van 4 randomisatie zijn, gestratificeerd naar symptoomstatus en leeftijd. Degenen die naar RIPC zijn gerandomiseerd, ondergaan een standaardprotocol van 4 cycli van 5 minuten onderarmischemie met 5 minuten reperfusie die 35 minuten nodig hebben voor een toepassing. Ischemie van de onderarm wordt veroorzaakt door een bloeddrukmanchet die is opgeblazen tot 200 millimeter kwik (mmHg) of ten minste 15 mmHg hoger dan de systolische druk als systolische > 185 mmHg of totdat de radiale pols is uitgewist. Dit kan gebeuren tijdens anesthesie-inductie en incisie/dissectie voorafgaand aan manipulatie of klemmen van de halsslagader.