Fjärrstyrd ischemisk prekonditionering för karotisendarterektomi (RIP-CEA)

Flera stora, högkvalitativa randomiserade studier har visat att karotisendarterektomi (CEA) är effektiv för att minska framtida risk för stroke hos patienter med halsartärstenos. Resultaten efter karotisendarterektomi har förbättrats över tiden. De största riskerna inklusive stroke och hjärtinfarkt (MI) är sällsynta (<3 % stroke och 4 % för hjärtinfarkt. Men subtila grader av cerebral ischemi och myokardskada är vanligare. Forskning är nu fokuserad på att hitta sätt att minska dessa subkliniska biverkningar av CEA.

På grund av sin höga metaboliska aktivitet är hjärnan särskilt känslig för perioder av ischemi under korsning av halspulsåder. Ischemisk tolerans har visats efter direkt ischemisk konditionering i hjärnan. Direkt konditionering är emellertid svårt och potentiellt farligt när det gäller karotisinterventioner, vilket gör fjärrkonditionering av ischemisk till ett attraktivt alternativ. I djurmodeller har avlägsna ischemisk förkonditionering (RIPC) visat sig ge ett likvärdigt svar på direkt neuronal konditionering på cellnivå.

De exakta mekanismerna bakom fenomenet RIPC har ännu inte helt klarlagts. Det är dock troligt att både neurala och humorala mekanismer spelar in. Flera studier har visat minskade nivåer av inflammatoriska markörer i hjärnan hos djurmodeller som genomgår RIPC och sedan ocklusion av mellersta cerebral artär.

Det har bara gjorts en studie av RIPC vid karotisendarterektomi hittills. Patienterna randomiserades till 10 min ischemi på varje ben innan halspulsådern klämdes fast. Det primära resultatet var signifikant postoperativ försämring av saccadisk latens bestämd av kvantitativ oculometri (tid det tog att svara och fixera på en visuell stimulans som uppträder plötsligt). Dessutom drogs troponiner upp till 48 timmar efter operationen. Det fanns en försämring av kvantitativ oculometri i 8/25 RIPC och 16/30 kontroll (p=0,11) och ingen skillnad i troponiner. Detta var dock ett litet antal patienter.

Större kliniska händelser som stroke eller hjärtinfarkt är ovanliga efter CEA. Detta försvårar bedömningen av nya, nya interventioner eftersom varje prövning skulle kräva flera tusen patienter för att upptäcka en användbar klinisk effekt. Det enda alternativet är att använda surrogatslutpunkter för att få "proof of concept" som motiverar större försök. Flera serummarkörer för neuronal skada såsom S100-beta och neuronspecifikt enolas har identifierats men är inte tillräckligt tillförlitliga eller specifika för att användas kliniskt. Ett annat surrogat som är direkt relaterat till konceptet med subtila grader av neuronal ischemi som inträffar under CEA är neurokognitiv funktion.

20-25 % av patienterna har visat sig uppleva signifikant kognitiv försämring efter CEA. Detta har korrelerats med fynd av ischemi på diffusionsvägd MRT hos patienter efter CEA, vilket indikerar att lokal ischemi och mikroemboli är ansvariga för denna nedgång. Således kan neurokognitiv testning före och efter revaskularisering av halspulsåder vara en idealisk surrogatslutpunkt att studera i avlägsna ischemisk förkonditionering och det är potentialen att förmedla den subtila graden av neuronal ischemi som produceras under revaskularisering av halspulsåder. Emellertid är neurokognitiv funktion också en endpoint med klinisk relevans för patienter.

Denna studie kommer att vara en dubbelarmad randomiserad studie. Behandlingsarmen kommer att vara Fjärrstyrd ischemisk prekonditionering och kontrollarmen kommer att vara Vanlig vård. Interventionstilldelningsförhållandet kommer att vara 1:1 RIPC:vanlig vård. Randomiseringsstrategi kommer att vara en användning av ett 1:1 fast block av 4 randomisering stratifierat efter symtomstatus och ålder. De som randomiserats till RIPC kommer att genomgå ett standardprotokoll med 4 cykler om 5 minuter av underarmsischemi med 5 minuters reperfusion som kräver 35 minuter för en applicering. Underarmsischemi kommer att induceras av en blodtrycksmanschett uppblåst till 200 millimeter kvicksilver (mmHg) eller minst 15 mmHg högre än det systoliska trycket om systoliskt > 185 mmHg eller tills den radiella pulsen är utplånad. Detta kan inträffa under anestesiinduktion och snitt/dissektion före manipulation eller fastklämning av halspulsådern.