Fjern iskemisk prekondisjonering for karotisendarterektomi (RIP-CEA)

Flere store randomiserte studier av høy kvalitet har vist at carotis endarterektomi (CEA) er effektiv for å redusere fremtidig risiko for hjerneslag hos pasienter med halsarteriestenose. Utfall etter carotis endarterektomi har forbedret seg over tid. De største risikoene inkludert hjerneslag og hjerteinfarkt (MI) er sjeldne (<3 % hjerneslag og 4 % for hjerteinfarkt. Imidlertid er subtile grader av cerebral iskemi og myokardskade mer vanlig. Forskning er nå fokusert på å finne måter å redusere disse subkliniske bivirkningene av CEA.

På grunn av sin høye metabolske aktivitet, er hjernen spesielt sårbar for perioder med iskemi under kryssklemming av halspulsårene. Iskemisk toleranse er påvist etter direkte iskemisk kondisjonering i hjernen. Direkte kondisjonering er imidlertid vanskelig og potensielt farlig når det kommer til carotis-intervensjoner, noe som gjør ekstern iskemisk prekondisjonering til et attraktivt alternativ. I dyremodeller har ekstern iskemisk prekondisjonering (RIPC) vist seg å gi en tilsvarende respons på direkte nevronal kondisjonering på cellenivå.

De nøyaktige mekanismene som ligger til grunn for fenomenet RIPC har ennå ikke blitt fullstendig belyst. Imidlertid er det sannsynlig at både nevrale og humorale mekanismer spiller inn. Flere studier har vist reduserte nivåer av inflammatoriske markører i hjernen til dyremodeller som gjennomgår RIPC og deretter okklusjon av middels cerebral arterie.

Det har bare vært én studie av RIPC i carotis endarterektomi så langt. Pasientene ble randomisert til 10 min iskemi på hvert ben før de klemte halspulsåren. Primært utfall var signifikant postoperativ forverring i sakkadisk latens bestemt av kvantitativ okulometri (tid det tok å reagere og fikse på en visuell stimulus som dukker opp plutselig). I tillegg ble troponiner trukket opp til 48 timer etter operasjonen. Det var forverring i kvantitativ okulometri i 8/25 RIPC og 16/30 kontroll (p=0,11) og ingen forskjell i troponiner. Dette var imidlertid et lite antall pasienter.

Større kliniske hendelser som hjerneslag eller MI er uvanlige etter CEA. Dette hindrer vurderingen av nye, nye intervensjoner, ettersom ethvert forsøk vil kreve flere tusen pasienter for å oppdage en nyttig klinisk effekt. Det eneste alternativet er å bruke surrogatendepunkter for å få "proof of concept" som rettferdiggjør større forsøk. Flere serummarkører for nevronal skade som S100-beta og nevronspesifikk enolase er identifisert, men er ikke pålitelige eller spesifikke nok til å brukes klinisk. Et annet surrogat som er direkte relatert til konseptet med subtile grader av nevronal iskemi som oppstår under CEA, er nevrokognitiv funksjon.

20-25 % av pasientene har vist seg å oppleve betydelig kognitiv nedgang etter CEA. Dette har blitt korrelert med funn av iskemi på diffusjonsvektet MR hos pasienter etter CEA, noe som indikerer at lokal iskemi og mikroemboli er ansvarlig for denne nedgangen. Dermed kan nevrokognitiv testing før og etter revaskularisering av carotis være et ideelt surrogat-endepunkt for å studere i fjern iskemisk prekondisjonering, og det er potensiale til å formidle den subtile graden av nevronal iskemi som produseres under revaskularisering av carotis. Nevrokognitiv funksjon er imidlertid også et endepunkt med klinisk relevans for pasienter.

Denne studien vil være en dobbeltarmet randomisert studie. Behandlingsarmen vil være ekstern iskemisk prekondisjonering og kontrollarmen vil være Vanlig omsorg. Intervensjonstildelingsforhold vil være 1:1 RIPC:vanlig omsorg. Randomiseringsstrategi vil være å bruke en 1:1 fast blokk av 4 randomisering stratifisert etter symptomstatus og alder. De som er randomisert til RIPC vil gjennomgå en standard protokoll med 4 sykluser på 5 minutter med underarmsiskemi med 5 minutter reperfusjon som krever 35 minutter for en påføring. Underarmsiskemi vil bli indusert av en blodtrykksmansjett blåst opp til 200 millimeter kvikksølv (mmHg) eller minst 15 mmHg høyere enn det systoliske trykket hvis systolisk > 185 mmHg eller til den radielle pulsen er utslettet. Dette kan oppstå under anestesi-induksjon og snitt/disseksjon før manipulering eller fastklemming av carotis.