Onderzoek ter evaluatie van de veiligheid en werkzaamheid van dapagliflozine en saxagliptine bij patiënten met diabetes mellitus type 2 in de leeftijd van 10 tot jonger dan 18 jaar

Bij pediatrische proefpersonen met diabetes mellitus type 2 (T2DM) op dieet en lichaamsbeweging en metformine, of insuline, of metformine en insuline: De primaire onderzoekshypothese voor dapagliflozine is of toevoeging van dapagliflozine resulteert in een grotere gemiddelde verlaging ten opzichte van de uitgangswaarde van geglycosyleerd hemoglobine (HbA1c). ) in vergelijking met placebo wanneer elk wordt toegediend gedurende 26 weken orale dubbelblinde aanvullende behandeling. De primaire onderzoekshypothese voor saxagliptine is of toevoeging van saxagliptine resulteert in een grotere gemiddelde verlaging ten opzichte van baseline in HbA1c in vergelijking met placebo wanneer elk wordt toegediend gedurende 26 weken orale dubbelblinde aanvullende behandeling. Onderzoeksopzet: Het voorgestelde onderzoek is een 26 weken durend, multicenter, gerandomiseerd, placebogecontroleerd, dubbelblind, parallelgroeponderzoek in fase 3b met een veiligheidsverlengingsperiode van 26 weken om de veiligheid en werkzaamheid van dapagliflozine (5 mg en 10 mg) te evalueren. mg), [alle doses en regimes gecombineerd] of saxagliptine (2,5 mg en 5 mg) [alle doses en regimes gecombineerd]) bij pediatrische proefpersonen met T2DM, en een extra post-studiebezoek in week 104 voor beoordeling van metingen van groei en maturiteit . Ongeveer 243 pediatrische proefpersonen zullen worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1:1 om dapagliflozine 5 mg, saxagliptine 2,5 mg of placebo te krijgen. Ongeveer 81 proefpersonen zullen worden gerandomiseerd naar elke behandelingsarm. Na een dubbelblinde ST-behandelingsperiode van 26 weken zal het primaire werkzaamheidseindpunt worden beoordeeld. Dit zal worden gevolgd door een LT-veiligheidsverlengingsperiode van 26 weken, plaats- en onderwerpblind. Dapagliflozine en, afzonderlijk, saxagliptine zullen worden vergeleken met de enkele gedeelde placebo-comparator. Maatregelen van groei en maturiteit zullen worden beoordeeld in week 104 na het studiebezoek. Proefpersonen moeten zijn behandeld met een dieet en lichaamsbeweging en een stabiele dosis van ten minste 1000 mg metformine (IR of XR) gedurende minimaal 8 weken, of een stabiele basisdosis insuline gedurende minimaal 8 weken, of een stabiele combinatie van ten minste 1000 mg metformine en insuline gedurende minimaal 8 weken voorafgaand aan randomisatie. Ten minste 50% van de proefpersonen krijgt een stabiele uitgangsdosis metformine, met of zonder gelijktijdige insulinetherapie. Ten minste 30% van het totale aantal proefpersonen zal tussen de 10 en 14 jaar oud zijn en ten minste een derde, maar niet meer dan twee derde, vrouwelijke proefpersonen. Tijdens de gewenningsperiode van 2 weken zullen de proefpersonen worden geïnstrueerd over een dieet- en trainingsprogramma (in overeenstemming met de American Diabetes Association [ADA] of soortgelijke lokale richtlijnen) dat gedurende de duur van het onderzoek moet worden gevolgd. Proefpersonen zullen gedurende de hele studie hun type basislijn en/of doses antidiabetica behouden (2 weken durende gewenningsperiode, 26 weken dubbelblinde ST-behandelingsperiode en de 26 weken durende geblindeerde veiligheidsverlenging LT-behandelingsperiode). Indien van toepassing zullen onderzoekers proefpersonen aanmoedigen om hun insulinedosis stabiel te houden. Downtitratie van insuline is alleen toegestaan ​​als dit nodig is om hypoglykemie te voorkomen en dit ter beoordeling van de onderzoeker. Thuisglucosemeters om de glucoseregulatie te controleren zullen aan proefpersonen worden verstrekt en de vereisten en procedures voor zelfbloedglucosemonitoring (SBGM) zullen worden uitgelegd. De proefpersonen zullen ook worden geïnstrueerd over het gebruik van het dagboek van de proefpersoon om zelfgecontroleerde glucosespiegels en dagelijkse insulinedosis, indien van toepassing, vast te leggen. Proefpersonen krijgen ook een bloedketonenmeter om te testen wanneer DKA wordt vermoed. Na de gewenningsperiode worden in aanmerking komende proefpersonen met een HbA1c van 6,5% tot 10,5% bij de screening 1:1:1 gerandomiseerd om oraal, dubbelblind, dapagliflozine 5 mg (ongeveer 81 proefpersonen), saxagliptine 2,5 mg (ongeveer 81 proefpersonen) of placebo (ongeveer 81 proefpersonen). De randomisatie zal worden gestratificeerd op basis van het antidiabetesbehandelingsregime bij aanvang (stabiele aanvangsdosis metformine (IR of XR), een stabiele aanvangsdosis insuline of een stabiele combinatie van metformine en insuline), geslacht en leeftijd (10 tot jonger dan 15 jaar). jaar, 15 tot jonger dan 18 jaar). In week 12 wordt een geblindeerde HbA1c-beoordeling uitgevoerd. Alle proefpersonen met HbA1c-waarden < 7% in week 12 blijven op eerder toegewezen gerandomiseerde behandeling (dapagliflozine 5 mg, of saxagliptine 2,5 mg, of placebo) na de beoordeling in week 12. Proefpersonen toegewezen aan de behandelingsarm met dapagliflozine op Dag 1 Randomisatie met HbA1c-waarden van week 12 ≥ 7% zullen opnieuw worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om door te gaan met de lage dosis behandeling (dapagliflozine 5 mg) of omhoog te titreren naar de hoge dosis -dosisbehandeling (dapagliflozine 10 mg) na de beoordeling in week 12. Evenzo zullen proefpersonen toegewezen aan de saxagliptine-behandelarm op Dag 1 Randomisatie met HbA1c-waarden van week 12 ≥7% opnieuw worden gerandomiseerd in een verhouding van 1:1 om door te gaan met de behandeling met een lage dosis (saxagliptine 2,5 mg) of omhoog te titreren naar de hooggedoseerde behandeling (saxagliptine 5 mg) na de beoordeling in week 12. Proefpersonen die op dag 1 werden toegewezen aan de placebobehandelingsgroep met HbA1c-waarden ≥7% in week 12, zullen doorgaan met placebobehandeling. Om de blindering van behandelingen en HbA1c-resultaten te behouden, zullen alle placeboproefpersonen en alle proefpersonen die saxagliptine of dapagliflozine gebruiken met een HbA1c < 7% in week 12 een dummy 2e randomisatieproces doorlopen dat niet te onderscheiden is (voor de proefpersonen en het locatiepersoneel ) van de daadwerkelijke 2e randomisatie. Tijdens het bezoek in week 14 zal het geblindeerde onderzoeksgeneesmiddel aan alle proefpersonen worden verstrekt in overeenstemming met nieuwe behandelopdrachten op basis van HbA1c-beoordelingen in week 12. Na voltooiing van de beoordelingen in week 26 zal een subgroep van in aanmerking komende proefpersonen die achtergrondmedicatie met alleen metformine krijgen een derde randomisatie ondergaan (gerandomiseerde stopzetting van achtergrondmedicatie) in week 32 of week 40. Personen die alleen met metformine worden behandeld en die een HbA1c < 7,5% hebben in week 26 of week 32, komen in aanmerking voor gerandomiseerde stopzetting van de achtergrondmedicatie, op voorwaarde dat ze niet zijn gestart met een reddingstherapie voor glykemische controle of dat de studiemedicatie is stopgezet. Proefpersonen die achtergrondmedicatie krijgen met alleen metformine en die niet in aanmerking komen voor de derde randomisatie in week 32 vanwege een HbA1c ≥ 7,5% in week 26, kunnen in aanmerking komen voor de derde randomisatie in week 40 als HbA1c < 7,5% in week 32. Proefpersonen die week 40 zijn gepasseerd, worden niet opgenomen in de gerandomiseerde stopzetting van achtergrondmedicatie. Na voltooiing van de ST-behandelingsperiode gaan alle proefpersonen de LT-behandelingsperiode in. Alle proefpersonen, inclusief degenen die gerandomiseerd zijn om placebo te krijgen, zullen doorgaan met hun gerandomiseerde onderzoeksmedicatie die is toegewezen na de beoordeling in week 12 in de locatie- en proefpersoonblinde LT-behandelingsperiode. Bijwerkingen (AE's) en ernstige bijwerkingen (SAE's) zullen worden beoordeeld tijdens een telefonisch bezoek in week 56. Als een bezoek om welke reden dan ook wordt uitgesteld, moeten volgende bezoeken zo worden gepland dat er een interval van ten minste 12 weken wordt aangehouden tussen de : • Bezoek in week 14 en bezoek in week 26. • Derde randomisatie (voor proefpersonen die een derde randomisatie ondergaan; die plaatsvindt tijdens het bezoek in week 32 of week 40) en het bezoek in week 52. Als er meer dan 12 weken verstrijken tussen de HbA1c-verzameling in week 26 en de derde randomisatie in week 32, of de HbA1c-verzameling in week 32 en de derde randomisatie in week 40, mag de proefpersoon deze randomisatie niet ondergaan omdat de HbA1c-waarde niet langer betrouwbaar zijn om vast te stellen of u in aanmerking komt voor de derde randomisatie. Studiebezoeken van korte en lange duur kunnen in totaal maximaal 11 maanden worden uitgesteld. Als de duur van de IP-toediening langer is dan 52 (+1) weken, moet de follow-upperiode voor de veiligheid zodanig worden verkort dat de volledige duur van het onderzoek niet langer is dan 104 weken (+7 dagen). Voor het bezoek in week 104 is een vensterperiode van -28 dagen tot +7 dagen vanaf de oorspronkelijke geplande datum toegestaan. Proefpersonen die stoppen met het onderzoeksgeneesmiddel voor het einde van de behandelperiode van het onderzoek gaan een follow-upfase zonder behandeling in, waarin proefpersonen hun bezoekschema's zullen volgen met aangepaste beoordelingen tot de voltooiing van het onderzoek. Proefpersonen zullen in week 104 een post-studiebezoek bijwonen voor beoordeling van groei- en volwassenheidsmetingen. Dit bezoek moet onverwijld worden voltooid (na 104 weken (- + 7 dagen) vanaf dag 1, ongeacht of er andere studiebezoeken zijn geweest). vertraagd. Als geplande bezoeken aan klinische locaties aanzienlijk worden beïnvloed door de COVID-19-pandemie (er bestaat bijvoorbeeld een risico dat de proefpersoon wordt blootgesteld aan COVID-19 tijdens een bezoek aan de locatie), zijn huisbezoeken door personeel/leverancier van de onderzoekslocatie toegestaan ​​in landen waar dit logistiek haalbaar en aanvaardbaar wordt geacht. Voorafgaand aan een dergelijk bezoek moet een risicobeoordeling worden uitgevoerd die rekening houdt met de potentiële risico's voor zowel de proefpersoon als het onderzoekspersoneel. Beëindigde vakken worden niet vervangen. Monsters voor analyse van plasmaspiegels van dapagliflozine, saxagliptine en zijn metaboliet 5-Hydroxy-saxagliptine (5 OH-saxagliptine) zullen vóór de dosis en ongeveer 2 uur na de dosis (+/- 1 uur) worden verzameld in week 6, 12, 20 , en 26 bezoeken. Monsters voor analyse van plasmaglucose worden verzameld vóór de dosis tijdens het bezoek van dag 1, en vóór de dosis en ongeveer 2 uur na de dosis (+/- 1 uur) tijdens de bezoeken van week 6, 12, 20 en 26. Plasmamonsters voor analyse van dipeptidylpeptidase-4 (DPP-4)-activiteit zullen vóór de dosis worden verzameld tijdens het bezoek op dag 1 en 2 (+/-1) uur na de dosis tijdens de week 6, 12, 20 en 26 bezoeken. Er kunnen monsters worden genomen op andere tijdstippen tijdens het onderzoek, indien gerechtvaardigd en overeengekomen tussen de onderzoeker en de sponsor, bijvoorbeeld om veiligheidsredenen. Alle plasmamonsters worden in nuchtere toestand afgenomen. In de loop van het onderzoek kunnen proefpersonen in aanmerking komen voor de toevoeging van open-label noodmedicatie aan hun geblindeerde behandelingsregime om aanhoudende hyperglykemie te behandelen. Insuline kan worden gebruikt als redding, naar goeddunken van de onderzoeker.Vooraf gespecificeerde glykemische criteria, gebaseerd op zelfgecontroleerde bloedglucose (SMBG) FPG, of één centraal laboratorium FPG en herhaalde bevestigende FPG zijn vastgesteld tijdens de behandelingsperiode, beginnend in week 6 en tot maar niet inclusief het bezoek in week 52 , om te bepalen of u in aanmerking komt voor open-label reddingsmedicatie. Steekproefomvang: De steekproefomvang voor dit onderzoek is gekozen om consistent te zijn met de onderzoekshypothesen. Dapagliflozine en saxagliptine worden afzonderlijk vergeleken met placebo. Er worden geen vergelijkingen gemaakt tussen dapagliflozine en saxagliptine. De steekproefomvang voor dit onderzoek is gebaseerd op het vermogen om een ​​verbetering van 0,75% ten opzichte van placebo te detecteren voor dapagliflozine of saxagliptine in verandering ten opzichte van baseline in HbA1c in week 26 (ST) met een power van ongeveer 80% voor elke vergelijking bij een 2-zijdig alfaniveau van 0,05. Als 243 pediatrische proefpersonen worden gerandomiseerd en geanalyseerd, en elke behandeling wordt vergeleken met placebo bij een tweezijdige alfa=0,05 niveau, geeft dit ongeveer 80% power voor elke vergelijking om een ​​0,75% reductie in HbA1c-verandering ten opzichte van baseline te detecteren versus placebo, uitgaande van een standaarddeviatie van 1,7%. Randomisatie op dag 1 zal worden gestratificeerd op basis van het antidiabetische behandelingsregime bij aanvang (stabiele aanvangsdosis van metformine [IR of XR]), een stabiele aanvangsdosis insuline of een stabiele combinatie van metformine [IR of XR] en insuline), geslacht en leeftijd (10 tot onder de 15 jaar, 15 tot onder de 18 jaar). De schatting van de standaarddeviatie van gegevens 1,7% is gebaseerd op een geblindeerde beoordeling van de lopende studie Analyses: Dapagliflozine en saxagliptine zullen afzonderlijk worden samengevat. In elke samenvatting zal een gemeenschappelijke placebogroep worden opgenomen. Bovendien zullen binnen de analyses van dapagliflozine en saxagliptine de algehele (gecombineerde lage dosis en hoge dosis) werkzaamheids- en veiligheidsanalyses worden herhaald voor de subgroep proefpersonen op een stabiele uitgangsdosis metformine (IR of XR) (met of zonder insuline). Voor deze analyses zullen de dapagliflozine- en saxagliptine-regimes binnen elke behandeling worden gecombineerd tot één subgroep en worden vergeleken met de overeenkomstige (gewone) placebo-subgroep. P-waarden die overeenkomen met subgroepvergelijkingen zullen worden gerapporteerd voor de primaire en secundaire werkzaamheidseindpunten, en zullen worden gerapporteerd op het nominale significantieniveau. Alle werkzaamheidsanalyses worden uitgevoerd met behulp van de gegevensset van gerandomiseerde proefpersonen (alle gerandomiseerde proefpersonen die tijdens de behandelingsperiode ten minste één dosis onderzoeksmedicatie krijgen), tenzij anders aangegeven. De volgende behandelingsregimes komen in aanmerking voor analyse: • Lage dosis/hoge dosis: initiële behandeling van de lage dosis, gevolgd door optitratie naar de hoge dosis voor diegenen die de glykemische doelstelling van HbA1c <7% op week 12 • Lage dosis: initiële behandeling van de lage dosis, gevolgd door voortzetting van de behandeling met het lage dosis geneesmiddel voor degenen die de glykemische doelstelling van HbA1c <7% in week 12 niet bereiken. Voor elk geneesmiddel zal de vergelijking met placebo worden getest op een tweezijdig alfaniveau van 0,05. De primaire werkzaamheidsanalyse zal worden uitgevoerd met behulp van een analyse van covariantie (ANCOVA). Voor deze analyse zullen alle dosisniveaus voor een behandeling worden gecombineerd tot één behandelingsgroep voor elk geneesmiddel. Er zullen afzonderlijke modellen worden gebruikt voor saxagliptine- en dapagliflozine-analyses, en elke analyse zal de (gewone) placebocontrole omvatten. Elk model heeft termen voor basislijnwaarde, behandelingsgroep en randomisatiestrata. De intent-to-treat (ITT) schatting zal worden geëvalueerd als de primaire schatting. Ontbrekende waarden voor week 26 worden geïmputeerd met behulp van de meervoudige imputatiemethode. De details van de imputatiemethode zullen worden gepresenteerd in het statistisch analyseplan. Puntschattingen en 95%-betrouwbaarheidsintervallen worden berekend op basis van de maximale waarschijnlijkheid voor de aangepaste gemiddelde veranderingen binnen elke behandelingsgroep en voor de verschillen in aangepaste gemiddelde veranderingen tussen behandelingsgroepen. Om de robuustheid van de primaire werkzaamheidsanalyse voor de verandering in HbA1c vanaf baseline tot week 26 te beoordelen, kan een aanvullende gevoeligheidsanalyse worden uitgevoerd met behulp van de gegevensset voor beoordeelbare proefpersonen als > 10% van de proefpersonen in een behandelingsgroep in de gegevensset voor gerandomiseerde proefpersonen relevante protocolafwijkingen. Het primaire eindpunt zal ook worden vergeleken tussen de behandelingsregimes met lage dosis/hoge dosis en lage dosis en placebo, afzonderlijk voor zowel dapagliflozine als saxagliptine. Bovendien zal het optitreren naar een hoge dosis en het doorgaan met een lage dosis worden vergeleken in de subgroep dapagliflozine- en saxagliptine-proefpersonen die een HbA1c ≥7% hadden in week 12. Deze analyses zijn beschreven onder secundaire werkzaamheidsanalyses. Secundaire werkzaamheidsanalyses zullen ook afzonderlijk worden uitgevoerd voor elk geneesmiddel (dapagliflozine en saxagliptine). Voor elk geneesmiddel zal de volgende opeenvolgende testvolgorde worden gebruikt om de veelheid van testen voor de secundaire doelstellingen te controleren. 1. Vergelijking van gemiddelde verlaging van HbA1c vanaf baseline in week 26 tussen het behandelingsschema met lage dosis/hoge dosis en placebo 2. Vergelijking van gemiddelde verlaging van HbA1c vanaf baseline in week 26 tussen het behandelingsschema met lage dosis en placebo 3. Vergelijking van gemiddelde afname van FPG vanaf baseline in week 26 tussen totale medicamenteuze behandeling (alle doses en regimes gecombineerd) en placebo 4. Vergelijking van gemiddelde afname van FPG vanaf baseline in week 26 tussen het behandelingsregime met lage dosis/hoge dosis en placebo 5. Vergelijking van de gemiddelde afname in FPG vanaf baseline in week 26 tussen het behandelingsregime met lage dosis en placebo doses en regimes gecombineerd) en placebo 7. Vergelijking van het percentage proefpersonen met baseline HbA1c ≥ 7% dat een HbA1c-waarde < 7,0% bereikt in week 26 tussen het behandelingsregime met lage/hoge dosis en placebo 8. Vergelijking van t Het percentage proefpersonen met baseline HbA1c ≥ 7% dat een HbA1c-waarde < 7,0% bereikt in week 26 tussen het behandelingsregime met een lage dosis en placebo -dosis bij proefpersonen die geen HbA1c < 7% bereiken in week 12 10. Vergelijking van de gemiddelde afname in FPG vanaf baseline in week 26 tussen de hoge dosis en de lage dosis bij proefpersonen die in week 12 geen HbA1c < 7% bereiken 11. Vergelijking van het percentage proefpersonen met baseline HbA1c ≥7% dat een HbA1c-niveau < 7,0% in week 26 tussen de hoge dosis en de lage dosis bij proefpersonen die geen HbA1c < 7% bereiken in week 12 Voor elk geneesmiddel wordt een gewogen ANCOVA-analyse uitgevoerd voor de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c in week 26 om de placebo en het behandelingsregime met lage dosis/hoge dosis te vergelijken. Voor deze analyse krijgen alle proefpersonen met dapagliflozine en saxagliptine die een HbA1c < 7% hadden in week 12 en die de lage dosis bleven gebruiken, een gewicht van 1. De proefpersonen met dapagliflozine en saxagliptine die een HbA1c ≥ 7% hadden in week 12 en de lage dosis bleven gebruiken, krijgen een gewicht van 0. De proefpersonen die een HbA1c ≥ 7% hadden in week 12 en de hoge dosis kregen, krijgen een gewicht van 2. Alle proefpersonen die de tweede randomisatie niet ondergaan en alle placeboproefpersonen krijgen een gewicht van één. Voor elk geneesmiddel zal een gewogen ANCOVA-analyse worden uitgevoerd voor de verandering ten opzichte van baseline in HbA1c in week 26 om de placebo en het behandelingsregime met een lage dosis te vergelijken. Voor deze analyse krijgen alle proefpersonen met dapalgiflozine en saxagliptine die een HbA1c < 7% hadden in week 12 en die de lage dosis bleven gebruiken, een gewicht van één. De proefpersonen met daplagliflozine en saxagliptine die een HbA1c ≥ 7% hadden in week 12 en doorgingen met de lage dosis, krijgen een gewicht van 2. De proefpersonen die een HbA1c ≥ 7% hadden in week 12 en de hoge dosis kregen, krijgen een gewicht van 0. Alle proefpersonen die de tweede randomisatie niet ondergaan en alle placeboproefpersonen krijgen een gewicht van 1. Voor proefpersonen die dapagliflozine en saxagliptine gebruikten en die een HbA1c ≥7% hadden in week 12, zal de verandering ten opzichte van baseline HbA1c in week 26 (ST) worden vergeleken tussen de proefpersonen die opnieuw werden gerandomiseerd om op de lage dosis te blijven en de proefpersonen die opnieuw werden gerandomiseerd om de lage dosis te blijven gebruiken. -gerandomiseerd naar de hoge dosis met behulp van een ANCOVA. Deze analyse zal gebaseerd zijn op de Up-titration Randomized Subjects Data Set. Verandering ten opzichte van baseline van HbA1c in week 26 (ST) zal ook worden vergeleken met behulp van een analyse van herhaalde metingen tussen het totale geneesmiddel en placebo. Voor deze analyse zullen beide behandelingsregimes worden gecombineerd tot één behandelingsgroep voor elk geneesmiddel. Verandering ten opzichte van baseline in week 26 (ST) in FPG zal op dezelfde manier worden geanalyseerd als de analyses van verandering ten opzichte van baseline in HbA1c in week 26. Het percentage proefpersonen dat een HbA1c < 7,0% bereikt in week 26 (ST) zal worden geanalyseerd met behulp van ongewogen en gewogen logistische regressie met correctie voor de baseline HbA1c-meting en de randomisatiestrata. Weging voor de proefpersonen zal op dezelfde manier worden toegepast als een weging in de analyse van verandering ten opzichte van baseline in HbA1c. Proefpersonen die in week 26 geen respons vertoonden, worden geïmputeerd door dichotomisatie van de geïmputeerde waarden van HbA1c in week 26. De beoordeling van de veiligheid zal gebaseerd zijn op analyses van bijwerkingen, vitale functies, lichamelijk onderzoek, elektrocardiogrammen, hypoglykemie, DKA, veiligheidslaboratoriumevaluaties en metingen van groei en volwassenheid. Alle veiligheidsanalyses worden uitgevoerd met behulp van de gegevensset voor behandelde proefpersonen. Dapagliflozine en saxagliptine zullen afzonderlijk worden samengevat. Behandelingsregimes (lage dosis of lage dosis/hoge dosis) zullen worden gecombineerd voor saxagliptine en dapagliflozine om de veiligheidssamenvatting te geven voor algehele saxagliptine en algehele dapagliflozine in vergelijking met placebo. In elke samenvatting zal een gemeenschappelijke placebogroep worden opgenomen. Metingen van groei-, bot- en rijpingsmarkers zullen ook worden samengevat voor het gecombineerde ST + LT + aanvullende post-studiebezoek in week 104. Toezicht De vertegenwoordigers van de sponsor/aangewezen persoon zullen gegevens centraal beoordelen om mogelijke problemen te identificeren en een schema van bezoeken ter plaatse te bepalen voor gerichte beoordeling van onderzoeksdossiers.Vertegenwoordigers van de sponsor (of aangewezen persoon) moeten periodiek alle onderzoekslocaties kunnen bezoeken om de kwaliteit van de gegevens en de integriteit van het onderzoek te beoordelen. Ter plaatse zullen ze de onderzoeksgegevens bekijken en deze direct vergelijken met brondocumenten, de uitvoering van het onderzoek met de onderzoeker bespreken en controleren of de faciliteiten nog steeds acceptabel zijn. Controlebezoeken ter plaatse en verificatie van brongegevens op afstand zijn toegestaan ​​wanneer er beperkingen zijn vanwege de COVID-19-pandemie voorkomt bezoeken ter plaatse (waarnemers hebben bijvoorbeeld mogelijk niet tijdig toegang tot de locaties). Als dit gebeurt, moet dit worden gedocumenteerd en moeten de redenen beschikbaar zijn voor beoordeling door de sponsor en tijdens inspecties door regelgevende instanties. Bovendien kan het onderzoek worden beoordeeld door de interne auditors van de sponsor (of aangewezen persoon) en overheidsinspecteurs die toegang moeten krijgen naar Case Report Forms (CRF's), brondocumenten, andere studiebestanden en studiefaciliteiten. De auditrapporten van de Sponsor (of aangewezen persoon) zullen vertrouwelijk worden behandeld. De onderzoeker moet de Sponsor (of aangewezen persoon) onmiddellijk op de hoogte stellen van inspecties die zijn gepland door regelgevende instanties, en onmiddellijk kopieën van inspectierapporten doorsturen naar de Sponsor/aangewezen persoon. Bewaring van dossiers De onderzoeker moet alle onderzoeksdossiers en brondocumenten bewaren gedurende de maximale periode die vereist is door toepasselijke regelgeving en richtlijnen, of instellingsprocedures, of gedurende de periode gespecificeerd door de sponsor/aangewezen persoon, afhankelijk van welke periode langer is. De onderzoeker dient contact op te nemen met de sponsor/aangewezen persoon voordat hij eventuele dossiers in verband met het onderzoek vernietigt. De sponsor/aangewezen persoon zal de onderzoeker op de hoogte stellen wanneer de onderzoeksgegevens niet langer nodig zijn. Als de onderzoeker zich terugtrekt uit het onderzoek (bijv. verhuizing, pensionering), worden de gegevens overgedragen aan een wederzijds overeengekomen aangewezen persoon (bijv. een andere onderzoeker, IRB). Kennisgeving van een dergelijke overdracht zal schriftelijk aan de Sponsor/aangewezen persoon worden gegeven. Onderzoeksgeneesmiddeldossiers Het is de verantwoordelijkheid van de onderzoeker om ervoor te zorgen dat een actueel dispositiedossier van het onderzoeksgeneesmiddel (geïnventariseerd en verstrekt) wordt bijgehouden op de onderzoekslocatie, inclusief onderzoeksproducten (IP's). Behalve wanneer het IP-adres rechtstreeks naar de huizen van de proefpersonen moet worden gestuurd vanwege de pandemie van het coronavirus 2019 (COVID 19). Elk ongebruikt IP-adres dat rechtstreeks naar de huizen van proefpersonen wordt gestuurd, moet bij het volgende bezoek ter plaatse worden teruggestuurd naar de locatie. Records of logboeken moeten voldoen aan de toepasselijke regelgeving en richtlijnen en moeten het volgende bevatten: • ontvangen en in opslagruimte geplaatste hoeveelheid • momenteel opgeslagen hoeveelheid gebied • Etiketidentificatienummer of batchnummer • Hoeveelheid afgegeven aan en teruggestuurd door elke proefpersoon, inclusief unieke proefpersoon-ID's • Hoeveelheid overgebracht naar een andere ruimte/locatie voor afgifte of opslag • Niet-onderzoeksdispositie (bijv. verloren, verspild) • Hoeveelheid vernietigd tijdens onderzoek locatie, indien van toepassing • Bedrag geretourneerd aan de sponsor/aangewezen persoon • Monsters bewaren voor biologische beschikbaarheid/bio-equivalentie, indien van toepassing • Datums en initialen van de persoon die verantwoordelijk is voor IP-afgifte/verantwoording, volgens het formulier voor delegatie van bevoegdheden De sponsor/aangewezen persoon zal formulieren verstrekken aan inventariscontrole te vergemakkelijken als de onderzoekslocatie geen gevestigd systeem heeft dat aan deze eisen voldoet. Casusrapportformulieren Een onderzoeker is verplicht om adequate en nauwkeurige casusgeschiedenissen op te stellen en bij te houden die zijn ontworpen om alle observaties en andere gegevens die relevant zijn voor het onderzoek vast te leggen van elk individu dat wordt behandeld of dat als controle in het onderzoek wordt ingevoerd. Gegevens die zijn ontleend aan brondocumenten en op het CRF worden gerapporteerd, moeten consistent zijn met de brondocumenten of de verschillen moeten worden verklaard. Er kan aanvullende klinische informatie worden verzameld en geanalyseerd om het begrip van de productveiligheid te vergroten. Casusrapportageformulieren kunnen worden aangevraagd voor bijwerkingen en/of laboratoriumafwijkingen die in de loop van het onderzoek worden gemeld of vastgesteld. Voor sites die gebruikmaken van de Electronic Data Capture (EDC)-tool van de sponsor/aangewezen persoon, worden elektronische CRF's opgesteld voor alle gegevensverzamelingsvelden, behalve voor velden die specifiek zijn voor SAE's en zwangerschap, die respectievelijk op het elektronische SAE-formulier en het Zwangerschapsbewakingsformulier zullen worden gerapporteerd. Als er geen elektronisch SAE-formulier beschikbaar is, kan een papieren SAE-formulier worden gebruikt. Ruimtes mogen alleen leeg worden gelaten in de omstandigheden die zijn toegestaan ​​volgens de studiespecifieke CRF-voltooiingsrichtlijnen van de sponsor/aangewezene. De vertrouwelijkheid van records die personen kunnen identificeren, moet worden beschermd, met inachtneming van de privacy- en vertrouwelijkheidsregels in overeenstemming met de toepasselijke wettelijke vereisten. De onderzoeker houdt een handtekeningenblad bij om de handtekeningen en initialen te documenteren van alle personen die bevoegd zijn om gegevens in te voeren en/of correcties op CRF's aan te brengen. Het ingevulde CRF, inclusief alle papieren of elektronische SAE/zwangerschap CRF's, moet onmiddellijk worden beoordeeld, ondertekend en gedateerd door de onderzoeker of gekwalificeerde arts die mede-onderzoeker is en aan wie deze taak is gedelegeerd op het formulier voor delegatie van bevoegdheden. Voor elektronische CRF's wordt beoordeling en goedkeuring/ondertekening elektronisch voltooid via de EDC-tool van de sponsor/aangewezene. De onderzoeker moet een kopie van de CRF's bewaren, inclusief verslagen van de wijzigingen en correcties. Gegevens ingevoerd in de eCRF die zijn overgeschreven van brondocumenten moeten consistent zijn met de brondocumenten of de discrepanties moeten worden verklaard. Elke individuele elektronische ondertekening van elektronische CRF's moet voldoen aan de trainingsvereisten van de Sponsor/aangewezene en mag alleen toegang krijgen tot de EDC-tool van de Sponsor/aangewezene met behulp van het unieke gebruikersaccount dat door de Sponsor/aangewezene is verstrekt. Gebruikersaccounts mogen niet worden gedeeld of opnieuw worden toegewezen aan andere personen.