评估达格列净和沙格列汀在 10 岁至 18 岁以下 2 型糖尿病患者中的安全性和有效性的研究

在饮食和运动以及二甲双胍或胰岛素，或二甲双胍和胰岛素的儿科 2 型糖尿病 (T2DM) 受试者中：达格列净的主要研究假设是添加达格列净是否会导致糖化血红蛋白 (HbA1c) 相对于基线有更大的平均降低) 与安慰剂相比，当每个人都接受超过 26 周的口服双盲附加治疗时。 沙格列汀的主要研究假设是，在口服双盲附加治疗超过 26 周时，与安慰剂相比，添加沙格列汀是否会导致 HbA1c 相对于基线有更大的平均降低。 研究设计：拟议的研究是一项为期 26 周的 3b 期、多中心、随机、安慰剂对照、双盲、平行组研究，具有 26 周的安全延长期，以评估达格列净（5 毫克和 10 毫克）的安全性和有效性mg），[所有剂量和方案组合]或沙格列汀（2.5 mg 和 5 mg）[所有剂量和方案组合]）在患有 T2DM 的儿科受试者中，以及在第 104 周进行额外的研究后访问以评估生长和成熟度的措施. 大约 243 名儿科受试者将以 1:1:1 的比例随机接受达格列净 5 毫克、沙格列汀 2.5 毫克或安慰剂。 大约 81 名受试者将被随机分配到每个治疗组。 在 26 周的双盲 ST 治疗期后，将评估主要疗效终点。 随后将是为期 26 周的现场和受试者盲 LT 安全延长期。 达格列净和单独的沙格列汀将与单一的共用安慰剂对照药进行比较。 将在第 104 周研究访视后评估生长和成熟度指标。 受试者将需要接受饮食和锻炼以及稳定剂量至少 1000 mg 二甲双胍（IR 或 XR）至少 8 周，或稳定基线剂量的胰岛素至少 8 周，或至少 1000 毫克二甲双胍和胰岛素在随机分组前至少稳定组合 8 周。 至少 50% 的受试者将服用稳定的二甲双胍基线剂量，同时进行或不进行胰岛素治疗。 至少 30% 的受试者年龄在 10 到 14 岁之间，至少三分之一但不超过三分之二是女性受试者。 在为期 2 周的导入期，将指导受试者在研究期间遵循饮食和锻炼计划（根据美国糖尿病协会 [ADA] 或类似的当地指南）。 受试者将在整个研究期间保持其基线类型和/或抗糖尿病治疗剂量（2 周导入期、26 周双盲 ST 治疗期和 26 周盲法安全延长 LT 治疗期）。 如果适用，研究人员将鼓励受试者保持胰岛素剂量稳定。 仅在必要时才允许降低胰岛素滴定以防止低血糖，并将由研究者酌情决定。 将向受试者分发用于监测血糖控制的家用血糖仪，并将解释自我血糖监测 (SBGM) 的要求和程序。 如果适用，还将指导受试者使用受试者日记来记录自我监测的葡萄糖水平和每日胰岛素剂量。 当怀疑 DKA 时，受试者还将接受血酮计进行检测。 导入期后，筛选时 HbA1c 为 6.5% 至 10.5% 的符合条件的受试者将按 1:1:1 的比例随机接受口服、双盲、达格列净 5 mg（约 81 名受试者）、沙格列汀 2.5 mg（约 81 名）受试者）或安慰剂（约 81 名受试者）。 将根据基线抗糖尿病治疗方案（稳定的二甲双胍基线剂量（IR 或 XR）、稳定的胰岛素基线剂量或二甲双胍和胰岛素的稳定组合）、性别和年龄（10 至 15 岁以下）对随机化进行分层岁，15 岁至 18 岁以下）。 将在第 12 周进行盲法 HbA1c 评估。 第 12 周评估后，所有第 12 周 HbA1c 值 < 7% 的受试者将继续接受先前指定的随机治疗（达格列净 5 mg，或沙克列汀 2.5 mg，或安慰剂）。 在第 1 天随机分配到达格列净治疗组且第 12 周 HbA1c 值≥ 7% 的受试者将以 1:1 的比例重新随机分组，以继续进行低剂量治疗（达格列净 5 mg）或滴定至高剂量-第 12 周评估后的剂量治疗（达格列净 10 mg）。 同样，在第 1 天随机分配到沙格列汀治疗组且第 12 周 HbA1c 值≥7% 的受试者将以 1:1 的比例重新随机分配以继续低剂量治疗（沙格列汀 2.5 mg）或向上滴定至第 12 周评估后进行高剂量治疗（沙格列汀 5 mg）。 在第 1 天随机分配到安慰剂治疗组且第 12 周 HbA1c 值≥7% 的受试者将继续接受安慰剂治疗。 为了保持治疗和 HbA1c 结果的盲性，所有安慰剂受试者和所有服用沙克列汀或达格列净且 HbA1c < 7% 在第 12 周的受试者将经历一个虚拟的第二次随机化过程，该过程将无法区分（对于受试者和现场人员） ) 来自实际的第二次随机化。 在第 14 周访问期间，将根据基于第 12 周 HbA1c 评估的新治疗分配将盲法研究药物分配给所有受试者。 在第 26 周完成评估后，部分接受仅含二甲双胍的背景药物治疗的符合条件的受试者将在第 32 周或第 40 周进行第三次随机分组（背景药物的随机退出）。 从背景药物中随机退出的资格将仅限于仅接受二甲双胍背景治疗且在第 26 周或第 32 周时 HbA1c < 7.5% 的受试者，前提是他们尚未开始挽救血糖控制治疗或退出研究药物。 由于第 26 周时 HbA1c ≥ 7.5% 而在第 32 周时不符合第三次随机化的资格且仅接受二甲双胍作为背景药物治疗的受试者，如果第 32 周时 HbA1c < 7.5%，则可能有资格在第 40 周时进行第三次随机化。 已过第40周的受试者将不被纳入背景药物的随机退出。ST治疗期结束后，所有受试者将进入LT治疗期。 所有受试者，包括那些随机接受安慰剂的受试者，将在现场和受试者盲 LT 治疗期的第 12 周评估后继续使用分配给他们的随机研究药物。 不良事件 (AE) 和严重不良事件 (SAE) 将在第 56 周的电话访视期间进行评估。如果访视因任何原因延迟，应安排后续访视，以便在电话访视之间保持至少 12 周的间隔: • 第 14 周访问和第 26 周访问。 • 第三次随机化（对于接受第三次随机化的受试者；发生在第 32 周或第 40 周就诊时）和第 52 周就诊。 如果第 26 周的 HbA1c 收集与第 32 周的第三次随机化之间相隔超过 12 周，或者第 32 周的 HbA1c 收集与第 40 周的第三次随机化之间相隔超过 12 周，则受试者不应进行此随机化，因为 HbA1c 值不会不再可靠地确定第三次随机化的资格。 短期和长期研究访问总共最多可以延迟 11 个月。 如果 IP 给药的持续时间超过 52 (+1) 周，则应缩短安全随访期，以使完整的研究持续时间不超过 104 周（+7 天）。 第 104 周的访问将允许从原定日期起 -28 天到 +7 天的窗口期。 在研究治疗期结束前停止研究药物的受试者将进入非治疗、随访阶段，在该阶段，受试者将按照他们的访问时间表进行修改评估，直到研究完成。 受试者将在第 104 周参加研究后访视，以评估生长和成熟度指标。这次访视应立即完成（从第 1 天起 104 周（- + 7 天），无论是否进行了任何其他研究访视延迟。 如果 COVID-19 大流行会严重影响预定的临床研究中心访视（例如，受试者在访问研究中心时可能会接触到 COVID-19），则允许研究中心人员/供应商进行家访这在后勤上可行并被认为可以接受的国家。 在这样的访问之前，必须进行风险评估，考虑对受试者和研究人员的潜在风险。 停止的主题将不会被替换。 在第 6、12、20 周期间，将在给药前和给药后约 2 小时（+/- 1 小时）收集用于分析达格列净、沙格列汀及其代谢物 5-羟基沙格列汀（5 OH 沙格列汀）血浆水平的样品, 和 26 次访问。 用于血浆葡萄糖分析的样品将在第 1 天就诊期间在给药前收集，并在第 6、12、20 和 26 周就诊期间收集给药前和给药后约 2 小时（+/- 1 小时）。 用于分析二肽基肽酶 4 (DPP-4) 活性的血浆样本将在第 1 天就诊期间在给药前收集，并在第 6、12、20 周和第 6、12、20 周和给药后 2 (+/-1) 小时收集26 次访问。如果研究者和申办者之间有保证和同意，例如出于安全原因，可以在研究期间的额外时间点收集样品。 所有血浆样品将在禁食条件下抽取。 在试验过程中，受试者可能有资格在他们的盲法治疗方案中加入开放标签的急救药物，以治疗持续的高血糖症。 根据研究者的判断，胰岛素可用作救援。预先指定的血糖标准，基于自我监测血糖 (SMBG) FPG，或单​​一中心实验室 FPG 和重复验证性 FPG 已在治疗期间建立，从第 6 周开始，直到但不包括第 52 周访视，以确定开放标签救援药物的资格。 样本量：本研究的样本量被选择为与研究假设一致。 达格列净和沙格列汀将分别与安慰剂进行比较。 不会对达格列净和沙格列汀进行比较。 本研究的样本量基于检测到第 26 周 (ST) 的 HbA1c 相对于基线的变化比安慰剂提高 0.75% 的能力，在 2 侧 alpha 水平下，每次比较的功效约为 80% 0.05。 如果对 243 名儿科受试者进行随机化和分析，并且每种治疗与安慰剂相比在 2 侧 alpha = 0.05 水平，这将为每次比较提供大约 80% 的功效，以检测 HbA1c 变化从基线相比安慰剂减少 0.75%，假设标准偏差为 1.7%。 第 1 天随机分组将根据基线抗糖尿病治疗方案（稳定的二甲双胍基线剂量 [IR 或 XR]）、稳定的胰岛素基线剂量或二甲双胍 [IR 或 XR] 和胰岛素的稳定组合进行分层，性别和年龄（10 岁至 15 岁以下，15 岁至 18 岁以下）。 数据 1.7% 的标准偏差估计是基于对正在进行的研究的盲法审查 分析：达格列净和沙格列汀将分别进行总结。 每个摘要中将包括一个普通的安慰剂组。 此外，在达格列净和沙格列汀的分析中，将对稳定基线二甲双胍剂量（IR 或 XR）（有或无没有胰岛素）。 对于这些分析，将每种治疗中的达格列净和沙格列汀方案合并为一个亚组，并与相应的（普通）安慰剂亚组进行比较。 将针对主要和次要疗效终点报告与亚组比较对应的 P 值，并将在名义显着性水平上报告。 除非另有说明，否则将使用随机受试者数据集（在治疗期间接受至少一剂研究药物的所有随机受试者）进行所有疗效分析。 考虑对以下治疗方案进行分析： • 低剂量/高剂量：初始治疗为低剂量，随后对于未达到 HbA1c <7% 的血糖目标的患者逐渐增加至高剂量第 12 周 • 低剂量：对于第 12 周未达到 HbA1c <7% 血糖目标的患者，先进行低剂量初始治疗，然后继续使用低剂量药物治疗 对于每种药物，将与安慰剂进行比较在 0.05 的两侧 alpha 水平进行测试。 主要疗效分析将使用协方差分析 (ANCOVA) 进行。 对于该分析，治疗的所有剂量水平将合并到每种药物的一个治疗组中。单独的模型将用于沙格列汀和达格列净分析，并且每个分析将包括（共同的）安慰剂对照。 每个模型都有基线值、治疗组和随机分层的术语。 意向治疗 (ITT) 估计值将作为主要估计值进行评估。 第 26 周的缺失值将使用多重插补法进行插补。 插补方法的细节将在统计分析计划中呈现。 点估计和 95% 置信区间将根据每个治疗组内调整后平均变化的最大可能性以及治疗组之间调整后平均变化的差异来计算。 为了评估 HbA1c 从基线到第 26 周变化的主要疗效分析的稳健性，如果随机化受试者数据集中任何治疗组中 > 10% 的受试者有相关协议偏差。 主要终点也将在低剂量/高剂量和低剂量治疗方案与安慰剂之间进行比较，分别针对达格列净和沙格列汀。 此外，将在第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 的达格列净和沙格列汀受试者亚组中比较上调至高剂量和继续低剂量。 这些分析在次要功效分析下进行了描述。 还将针对每种药物（达格列净和沙格列汀）分别进行次要疗效分析。 对于每种药物，将采用以下顺序测试顺序来控制次要目标测试的多重性。 1. 比较低剂量/高剂量治疗方案与安慰剂在第 26 周时 HbA1c 相对于基线的平均降低 2. 比较低剂量治疗方案与安慰剂在第 26 周时 HbA1c 相对于基线的平均降低 3. 比较整体药物治疗（所有剂量和方案组合）与安慰剂之间第 26 周 FPG 相对于基线的平均降低的比较 4. 低剂量/高剂量治疗方案和安慰剂之间第 26 周 FPG 相对于基线的平均降低的比较 5。比较低剂量治疗方案和安慰剂在第 26 周时 FPG 从基线的平均降低 6.比较基线 HbA1c ≥ 7% 的受试者在第 26 周达到 HbA1c 水平 < 7.0% 的百分比与整体药物治疗（所有剂量和方案组合）和安慰剂 7.比较基线 HbA1c ≥ 7% 的受试者在第 26 周时达到 HbA1c 水平 < 7.0% 的百分比 在低剂量/高剂量治疗方案和安慰剂之间 8. t 的比较低剂量治疗方案和安慰剂之间在第 26 周达到 HbA1c 水平 < 7.0% 的基线 HbA1c ≥ 7% 的受试者百分比 9. 比较高剂量和低剂量治疗方案在第 26 周时 HbA1c 从基线的平均降低- 在第 12 周 10 时未达到 HbA1c < 7% 的受试者的剂量。 在第 12 周未达到 HbA1c < 7% 的受试者中，高剂量组和低剂量组在第 26 周时 FPG 从基线平均下降的比较 11.比较基线 HbA1c ≥ 7% 的受试者达到的百分比在第 12 周未达到 HbA1c < 7% 的受试者中，高剂量和低剂量之间的 HbA1c 水平在第 26 周 < 7.0% 对于每种药物，将对 HbA1c 从基线的变化进行加权 ANCOVA 分析在第 26 周比较安慰剂和低剂量/高剂量治疗方案。 对于此分析，所有在第 12 周时 HbA1c < 7% 并保持低剂量的达格列净和沙格列汀受试者的权重将为 1。 第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 并继续低剂量的达格列净和沙格列汀受试者的权重将为 0。第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 并接受高剂量的受试者的权重为2. 所有未进行第二次随机化的受试者和所有安慰剂受试者的权重为 1。 对于每种药物，将对第 26 周时 HbA1c 相对于基线的变化进行加权 ANCOVA 分析，以比较安慰剂和低剂量治疗方案。 对于该分析，所有在第 12 周时 HbA1c < 7% 并保持低剂量的达帕吉福净和沙格列汀受试者的权重为 1。 第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 并继续低剂量的达格列净和沙格列汀受试者的权重为 2。第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 并接受高剂量的受试者权重为0. 所有未进行第二次随机化的受试者和所有安慰剂受试者的权重均为 1。 对于服用达格列净和沙克列汀且在第 12 周时 HbA1c ≥ 7% 的受试者，将在重新随机化以保持低剂量的受试者和重新随机化的受试者之间比较第 26 周 (ST) 时 HbA1c 相对于基线的变化-使用 ANCOVA 随机分配至高剂量。 该分析将基于向上滴定随机受试者数据集。 还将使用总体药物和安慰剂之间的重复测量分析来比较第 26 周 (ST) 时 HbA1c 相对于基线的变化。 对于此分析，两种治疗方案将合并为每种药物的一个治疗组。 第 26 周 (ST) 的 FPG 相对于基线的变化分析类似于第 26 周 HbA1c 相对于基线的变化分析。 在第 26 周 (ST) 达到 HbA1c < 7.0% 的受试者比例将使用未加权和加权逻辑回归进行分析，并针对基线 HbA1c 测量和随机分层进行调整。 受试者的加权将类似于 HbA1c 相对于基线的变化分析中的加权。 在第 26 周时缺少响应的受试者将通过二分法对第 26 周时的 HbA1c 估算值进行估算。 安全性评估将基于对 AE、生命体征、身体检查、心电图、低血糖、DKA、安全实验室评估以及生长和成熟度测量的分析。 所有安全性分析都将使用治疗受试者数据集进行。 达格列净和沙格列汀将单独总结。 将结合沙格列汀和达格列净的治疗方案（低剂量或低剂量/高剂量），以提供与安慰剂相比沙格列汀和达格列净总体的安全性总结。 每个摘要中将包括一个普通的安慰剂组。 还将针对第 104 周的组合 ST + LT + 额外的研究后访问总结生长、骨骼和成熟标记物的测量。 监督 赞助商/指定人员代表将集中审查数据以识别潜在问题，以确定现场访问的时间表，以便有针对性地审查研究记录。必须允许申办者（或指定人员）的代表定期访问所有研究地点，以评估数据质量和研究完整性。 他们将在现场审查研究记录并直接将其与源文件进行比较，与研究者讨论研究的进行，并验证设施是否仍然可以接受。当由于COVID-19 大流行阻止现场访问（例如，监控员可能无法及时访问现场）。 如果发生这种情况，应将其记录在案并提供原因，以供申办方审查和任何监管机构的检查期间使用。此外，申办方（或指定人员）内部审计员和政府检查员可能会评估研究，他们必须被允许访问到病例报告表 (CRF)、源文件、其他研究文件和研究设施。 主办方（或指定人员）的审计报告将保密。 研究者必须及时将监管机构安排的任何检查通知申办者（或指定人员），并及时将检查报告的副本转发给申办者/指定人员。 记录保留 研究者必须保留所有研究记录和源文件的最长期限为适用法规和指南或机构程序所要求的期限，或申办方/指定人员指定的期限，以较长者为准。 在销毁与研究相关的任何记录之前，研究者必须联系主办方/指定人员。 当不再需要研究记录时，发起人/指定人员将通知研究者。 如果研究者退出研究（例如，搬迁、退休），记录应转移给双方同意的指定人员（例如，另一名研究者、IRB）。 此类转让的通知将以书面形式发送给赞助商/指定人员。 研究药物记录 研究者有责任确保研究药物（库存和分配）的当前处置记录保存在研究地点以包括研究产品 (IP)。 由于 2019 年冠状病毒病 (COVID 19) 大流行而必须将 IP 直接发送到受试者家中的情况除外。 任何直接发送到受试者家中的未使用 IP 应在下次现场访问时返回现场。记录或日志必须符合适用的法规和指南，并且应包括： • 收到的数量和放置在存储区域的数量 • 当前存储的数量区域 • 标签标识号或批号 • 分配给每个受试者和由每个受试者返回的数量，包括唯一的受试者标识符 • 转移到另一个区域/地点用于分配或储存的数量 • 非研究处置（例如，丢失、浪费） • 在研究中销毁的数量站点，如果适用 • 返还给发起人/指定人员的金额 • 保留样品用于生物利用度/生物等效性，如果适用 • 根据授权表格，负责 IP 分配/问责的人员的日期和姓名缩写 发起人/指定人员将提供表格以如果研究地点没有满足这些要求的既定系统，则促进库存控制。 病例报告表 研究者需要准备和维护足够和准确的病例历史记录，旨在记录所有观察结果和与调查相关的其他数据，每个人在调查中作为对照接受治疗或输入。 从源文件中导出并在 CRF 上报告的数据必须与源文件一致，否则必须解释差异。 可能会收集和分析其他临床信息，以努力加强对产品安全性的了解。 对于在研究过程中报告或识别的 AE 和/或实验室异常，可能需要病例报告表。 对于使用赞助商/指定人员的电子数据采集 (EDC) 工具的站点，将为所有数据收集字段准备电子 CRF，除了 SAE 和怀孕的特定字段，这将分别在电子 SAE 表格和怀孕监测表格中报告。 如果电子 SAE 表格不可用，可以使用纸质 SAE 表格。 只有在赞助商/指定人员提供的研究特定 CRF 完成指南允许的情况下，空格才可以留空。 必须保护可以识别受试者的记录的机密性，并根据适用的监管要求尊重隐私和保密规则。 调查员将保留一份签名表，以记录所有有权在 CRF 上进行输入和/或更正的人员的签名和首字母缩写。 完成的 CRF，包括任何纸质或电子版 SAE/妊娠 CRF，必须由研究者或作为共同研究者并在授权表上被委派此任务的合格医师及时审查、签名并注明日期。 对于电子 CRF，审核和批准/签名通过发起人/指定人员的 EDC 工具以电子方式完成。 调查员必须保留一份 CRF 的副本，包括更改和更正的记录。从源文件转录到 eCRF 中的数据必须与源文件一致，否则必须解释差异。 每个单独的电子签名电子 CRF 必须满足发起人/指定人员的培训要求，并且只能使用发起人/指定人员提供的唯一用户帐户访问发起人/指定人员的 EDC 工具。 不得将用户帐户共享或重新分配给其他人。