Werkzaamheid en veiligheid van het BiTE-antilichaam blinatumomab bij volwassen Chinese proefpersonen met recidiverende/refractaire precursor-B acute lymfoblastische leukemie (ALL)

De behandeling bestond uit twee inductiecycli en tot 3 consolidatiecycli van behandeling voor responders.

In de eerste inductiecyclus was de aanvangsdosis blinatumomab 9 μg/dag gedurende dag 1-7 en werd vervolgens verhoogd (dosisstap) tot 28 μg/dag vanaf dag 8 (week 2) tot en met dag 29 (week 4). Dit wordt gevolgd door twee weken zonder behandeling met blinatumomab.

In daaropvolgende cycli (beginnend met de tweede inductiecyclus en doorgaand tot consolidatie, voor toepasselijke deelnemers) werd 28 μg/dag toegediend gedurende alle 4 weken van continue behandeling, gevolgd door een behandelingsvrij interval van twee weken.

Blinatumomab wordt geleverd als glazen injectieflacons voor eenmalig gebruik als een steriel, conserveermiddelvrij, wit tot gebroken wit, gelyofiliseerd poeder voor reconstitutie en toediening door middel van continue intraveneuze infusie (CIVI).

Een enkele behandelingscyclus met blinatumomab duurt 6 weken, inclusief 4 weken blinatumomab CIVI gevolgd door een behandelingsvrij interval van 2 weken. Het behandelingsvrije interval kan met maximaal 7 dagen worden verlengd, indien de onderzoeker dit nodig acht.

• BLINCYTO®
• AMG 103
• MT103

Een CR wordt gedefinieerd als ≤ 5% blasten in het beenmerg, geen bewijs van ziekte en volledig herstel van het aantal perifere bloedcellen (bloedplaatjes > 100.000/μL en absoluut aantal neutrofielen [ANC] > 1.000/μL).

CRh* wordt gedefinieerd als ≤ 5% blasten in het beenmerg, geen bewijs van ziekte en gedeeltelijk herstel van perifere bloedtellingen: bloedplaatjes > 50.000/μl en ANC > 500/μl.

CR/CRh*-percentage wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat CR/CRh* bereikt binnen 2 behandelcycli met blinatumomab. Deelnemers zonder responsbeoordeling werden bij de berekening van het responspercentage meegerekend in de noemer, dwz deze deelnemers werden meegeteld als non-responders.

De tussentijdse analyse zou de primaire analyse worden door te voldoen aan vooraf gespecificeerde werkzaamheids- en veiligheidscriteria op basis van een O'Brien-Fleming alfabestedingsfunctie met de kritische grens van 42,2%. De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

Een CR wordt gedefinieerd als ≤ 5% blasten in het beenmerg, geen bewijs van ziekte en volledig herstel van het aantal perifere bloedcellen (bloedplaatjes > 100.000/μL en absoluut aantal neutrofielen [ANC] > 1.000/μL).

Het CR-percentage wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat CR bereikte binnen 2 behandelcycli met blinatumomab. Deelnemers zonder responsbeoordeling werden bij de berekening van het responspercentage meegerekend in de noemer, dwz deze deelnemers werden meegeteld als non-responders.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

CRi wordt gedefinieerd als ≤ 5% blasten in het beenmerg, geen bewijs van ziekte en onvolledig herstel van perifere bloedtellingen: bloedplaatjes > 100.000/μl of ANC > 1.000/μl (maar niet beide).

CR/CRh*/CRi-percentage wordt gedefinieerd als het percentage deelnemers dat CR/CRh*/CRi bereikt binnen 2 behandelcycli met blinatumomab. Deelnemers zonder responsbeoordeling werden bij de berekening van het responspercentage meegerekend in de noemer, dwz deze deelnemers werden meegeteld als non-responders.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

De serumconcentratie van blinatumomab werd gekwantificeerd met behulp van een gevalideerde enzymgekoppelde immunosorbenttest (ELISA). De ondergrens van kwantificering (LLOQ) was 50 pg/ml.

De steady-state concentraties (Css) van blinatumomab in het serum werden samengevat als het gemiddelde van de waargenomen concentraties verzameld na 24 uur vanaf het begin van de continue intraveneuze infusie voor elk dosisniveau. Cyclus 1 dag 2-waarden vertegenwoordigen Css voor de initiële dosis blinatumomab (9 µg/dag). Waarden verzameld op andere tijdstippen werden gebruikt om de Css van een dosis van 28 µg/dag in hun respectievelijke cycli te berekenen.

De totale overlevingstijd werd berekend vanaf het moment van de eerste infusie van blinatumomab tot overlijden door welke oorzaak dan ook. Deelnemers die nog in leven waren, werden gecensureerd op de datum waarop voor het laatst bekend was dat ze in leven waren tot de afsluitdatum van de gegevens (tussentijdse analyse) of de einddatum van de studie (eindanalyse).

Maanden worden berekend als dagen vanaf de eerste behandeling tot de overlijdens-/censuurdatum, gedeeld door 30,5.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

De terugvalvrije overlevingstijd werd berekend vanaf het eerste begin van CR/CRh* binnen de eerste 2 cycli tot de gedocumenteerde hematologische terugval, extramedullaire ziekte of overlijden door welke oorzaak dan ook, afhankelijk van wat zich het eerst voordeed. Deelnemers die nog in leven waren en geen terugval hadden, werden gecensureerd op de datum van de laatste ziektebeoordeling.

Maanden werden berekend als dagen vanaf het eerste begin van CR/CRh* binnen de 2 cycli tot de gedocumenteerde hematologische terugval/extramedullaire ziekte/overlijden/censuurdatum, gedeeld door 30,5.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

De detectie van MRD (de aanwezigheid van een laag aantal leukemische cellen die niet detecteerbaar zijn met lichtmicroscopie) na inductietherapie en/of consolidatietherapie is een onafhankelijke prognostische factor voor een slechte uitkomst van ALL. Deelnemers die sterk reageren op chemotherapie met een MRD-niveau < 1 × 10^-4 leukemische cellen detecteerbaar door flowcytometrie geïnduceerd door inductiebehandeling, hebben een gunstige prognose.

MRD-respons wordt gedefinieerd als <1 ×10^-4 leukemische cellen die detecteerbaar zijn zoals gemeten met flowcytometrie.

Volledige MRD-respons wordt gedefinieerd als het hebben van geen detecteerbare leukemische cellen door flowcytometrie.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

Percentage deelnemers dat allogene HSCT onderging terwijl ze in remissie waren onder degenen die op de behandeling reageerden door tijdens de behandeling CR/CRh* te bereiken.

De resultaten van zowel de tussentijdse als de definitieve analyse worden gerapporteerd.

De European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life Questionnaire-C30 (EORTC QLQ-C30) is een instrument met 30 vragen dat wordt gebruikt om de algehele kwaliteit van leven van kankerpatiënten te beoordelen. Het bestaat uit 15 domeinen: 1 Global Health Status (GHS)-schaal, 5 functionele schalen en 9 symptoomschalen/items. In deze uitkomst wordt de GHS gerapporteerd.

Voor de GHS variëren de scores van 0 tot 100, waarbij een hoge score een betere algemene gezondheidsstatus/functioneren aangeeft. Een afname van ≥ 10 punten ten opzichte van de uitgangswaarde duidt op een verslechtering van de kwaliteit van leven.

Maanden worden berekend vanaf het begin van de blinatumomab-datum tot de datum van verslechtering/censor, gedeeld door 30,5.

Bijwerkingen (AE's) werden als volgt beoordeeld op ernst volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.03 van het National Cancer Institute (NCI):

Graad 1 - Milde AE; Graad 2 - Matige AE; Graad 3 - Ernstige AE; Graad 4 - Levensbedreigende of invaliderende AE; Graad 5 - Dood.

Een AE werd als "ernstig" beschouwd als het de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, ziekenhuisopname vereist of langdurig was, resulteerde in aanhoudend of aanzienlijk onvermogen of substantiële verstoring van het uitvoeren van normale levensfuncties, een aangeboren afwijking of geboorteafwijking was of een medisch belangrijke voorwaarde.

Bijwerkingen (AE's) werden als volgt beoordeeld op ernst volgens de Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE), versie 4.03 van het National Cancer Institute (NCI):

Graad 1 - Milde AE; Graad 2 - Matige AE; Graad 3 - Ernstige AE; Graad 4 - Levensbedreigende of invaliderende AE; Graad 5 - Dood.

De onderzoeker gebruikte medisch oordeel om te bepalen of er een oorzakelijk verband (dwz gerelateerd, niet gerelateerd) was tussen een bijwerking en blinatumomab.

Een AE werd als "ernstig" beschouwd als het de dood tot gevolg had, levensbedreigend was, ziekenhuisopname vereist of langdurig was, resulteerde in aanhoudend of aanzienlijk onvermogen of substantiële verstoring van het uitvoeren van normale levensfuncties, een aangeboren afwijking of geboorteafwijking was of een medisch belangrijke voorwaarde.