Studie van mensen met gegeneraliseerde arteriële verkalking van de zuigelingentijd (GACI) of autosomaal recessieve hypofosfatemische rachitis type 2 (ARHR2)

Dit is een natuurhistorisch onderzoek bij patiënten met gegeneraliseerde arteriële verkalking van de zuigelingentijd (GACI) of autosomaal recessieve hypofosfatemische rachitis type 2 (ARHR2).

GACI is een uiterst zeldzame aandoening met een geschatte geboorteprevalentie van ongeveer 1 op 200.000. GACI wordt gekenmerkt door uitgebreide arteriële verkalkingen, arteriële stenose, myointimale proliferatie en periarticulaire verkalkingen. Personen met GACI ervaren ook verkalking in andere lichaamsdelen, zoals gewrichten en parenchymorganen.

GACI is over het algemeen dodelijk voor de geboorte of binnen de eerste zes maanden na de geboorte. De doodsoorzaak is vaak een hartinfarct of beroerte, en hypertensie en congestief hartfalen komen vaak voor bij foetussen en zuigelingen met GACI. De eerste zes levensmaanden worden beschouwd als een kritieke periode voor GACI-patiënten, en ongeveer 85% van de zuigelingen met GACI overleeft deze periode niet (Moran 1975). Het sterftecijfer neemt echter aanzienlijk af bij patiënten die de kritieke periode wel overleven. Er zijn meldingen van patiënten met GACI die overleefden tot in de volwassenheid, maar de frequentie van dit voorval is niet bekend, en volwassen patiënten lijden aan een aantal gevolgen, zoals cognitieve stoornissen die verband houden met een beroerte. ARHR2 wordt gekenmerkt door kleine gestalte, tandcariës en botmisvormingen, en biochemisch door hypofosfatemie, hyperfosfaturie en verhoogde alkalische fosfatase in het plasma. De ziektefrequentie is onbekend.

GACI en ARHR2 zijn meestal het gevolg van mutaties van ENPP1 (ectonucleotide pyrofosfatase/fosfodiësterase 1), of minder vaak van mutaties in ABCC6 (adenosinetrifosfaatbindingcassette transporter eiwit subfamilie C lid 6). Er zijn geen oprichtersmutaties bekend, en dus is er geen etnische voorkeur bekend. Zowel de GACI- als de ARHR2-fenotypes zijn potentieel dodelijk of geassocieerd met ernstige morbiditeit, zonder door de FDA goedgekeurde medicijnen of bewezen behandelingen. Diergegevens suggereren dat enzymvervangende therapie met ENPP1-Fc effectief kan zijn bij het voorkomen van morbiditeit of mortaliteit van GACI en ARHR2.

PXE (pseudoxanthoma elasticum) is een autosomaal recessieve aandoening als gevolg van mutaties in ABCC6 of, minder vaak, ENPP1. PXE wordt gekenmerkt door ectopische verkalking van de huid, ogen, het cardiovasculaire systeem en het gastro-intestinale systeem. Deze studie zal zich niet concentreren op PXE, maar zal gegevens verzamelen over PXE-patiënten, vooral wanneer hun presentatie elementen van de GACI- of ARHR2-fenotypes suggereert.

Het belangrijkste doel van deze studie is het verzamelen van historische controlegegevens voor toekomstige vergelijking met gegevens van patiënten die zijn behandeld met ENPP1-Fc, zodat we ENPP1-Fc kunnen ontwikkelen als een behandeling voor GACI of ARHR2. Bovendien zal deze studie een beter begrip van het ziekteverloop mogelijk maken om toekomstige behandelingsonderzoeken te ontwerpen. De studie zal gebruik maken van gegevens die voornamelijk zijn verkregen uit kaartoverzichten. Het doel is om 100 deelnemers in te schrijven, waaronder zowel levende als overleden personen met GACI of ARHR2, en/of hun ouders en broers en zussen. Onze studie zal gezamenlijk en gezamenlijk worden uitgevoerd door de NIH en Inozyme.