2000 HIV Human Functional Genomics Partnership-programma (2000HIV)

Onderzoekspopulatie Er wordt een cohort gebouwd met in totaal 2000 hiv-patiënten, bestaande uit een ontdekkingscohort (n=1200) en een confirmatiecohort (n=800). De onderzoekers schatten een inclusieperiode van 2 jaar en een follow-upperiode van 2 jaar in en zullen streven naar de opname van verschillende klinische fenotypes zoals langdurige non-progressors (~2-3%), immunologische non-responders (~3% ), en snelle progressie (~4-5%) en klassieke risicogroeppatiënten zoals mannen die seks hebben met mannen (MSM), vrouwen en proefpersonen uit Sub-Sahara Afrika. Patiënten worden geworven uit de volgende Nederlandse hiv-behandelcentra: Radboudumc (Nijmegen), Erasmus MC (Rotterdam), OLVG (Amsterdam), Elisabeth Twee-Steden Ziekenhuis (Tilburg).

Een berekening van de steekproefomvang kan niet worden gegeven vanwege de variabele frequenties van de verschillende kenmerken in genoom-microbioom-interactie en hun effect op de cytokineproductie. Vanwege het verkennende karakter van deze studie, zal de berekening van de grootte variabel zijn, afhankelijk van het type polymorfisme dat wordt geanalyseerd. De frequenties van de verschillende klassen micro-organismen in het koloniserende microbioom zijn niet bekend in onze studiepopulatie, en daarom zijn powerberekeningen onmogelijk.

Eerdere studies in het Human Functional Genomics Project hebben de eigenschappen van het microbioom beoordeeld bij 250-500 personen. Een eerder HFGP-onderzoek omvatte een uniform cohort van 200 hiv-geïnfecteerde personen (allemaal MSM). De huidige studie omvat ook HIV-geïnfecteerde patiënten met een extremer fenotype, vrouwen en proefpersonen afkomstig uit Sub-Sahara Afrika. Daarom besloten de onderzoekers het aantal geteste personen te verhogen tot 2000, bestaande uit een ontdekkingscohort van 1200 proefpersonen en een bevestigingscohort van 800 deelnemers.

Studiebezoeken en procedures Bij opname

1. De onderzoekers zullen metadata verzamelen met behulp van vragenlijsten over levensstijl, gezondheid en klinische symptomen, waaronder neuropsychiatrische symptomen. Ook zullen relevante gegevens worden verzameld uit de patiëntendossiers in de medische centra en de Stichting HIV Monitoring.

2. Co-pathologie wordt beoordeeld:

   • Cardiovasculaire risicoscores (D:A:D-risicoscore en Framingham CVD-score) zullen worden verzameld, evenals ECG- en intima-mediadikte (IMT)-metingen.
   • Beoordeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) door middel van echografie van de lever en FibroScan.

3. Er wordt bloed afgenomen (90 ml):

   • DNA zal worden geïsoleerd voor genetische en epigenetische analyse.
   • De functie van het immuunsysteem zal op verschillende niveaus worden geanalyseerd met behulp van circulerende witte bloedcellen uit veneus bloed.
   • Metabolisme en proteomics zullen worden geanalyseerd
   • Virologische analyse, karakterisering van het HIV-reservoir, HIV-resistentie en virale sequenties in circulerend DNA en RNA.
4. Microbioomanalyse zal worden uitgevoerd op ontlastings- en speekselmonsters.
5. Urinemonster wordt verzameld voor creatininemetingen en microbioom.

Na 2 jaar follow-up

1. De onderzoekers zullen metadata verzamelen met behulp van vragenlijsten over levensstijl, gezondheid en klinische symptomen, waaronder neuropsychiatrische symptomen. Ook zullen relevante gegevens worden verzameld uit de patiëntendossiers in de medische centra en de Stichting HIV Monitoring.

2. Co-pathologie wordt beoordeeld:

   • Cardiovasculaire risicoscores (D:A:D-risicoscore en Framingham CVD-score) worden verzameld, evenals ECG.
   • Beoordeling van niet-alcoholische leververvetting (NAFLD) door middel van echografie van de lever en FibroScan.
3. Er worden bloedmonsters (10 ml) afgenomen voor biomarker- en infectie-/ontstekingsparameteranalyse.

Patiënt geïnformeerde toestemmingsprocedure Patiënten worden altijd eerst benaderd door een behandelend arts of gespecialiseerd verpleegkundige. Zij krijgen informatie en vragen of een arts-onderzoeker contact mag opnemen met de patiënt. Als hiervoor mondeling toestemming is, neemt de onderzoeker binnen een week contact op met de patiënt om te vragen of deze geïnteresseerd is in deelname aan het onderzoek. de arts-onderzoeker beantwoordt alle vragen van de patiënt en plant het eerste bezoek. De procedure voor geïnformeerde toestemming wordt uitgevoerd tijdens het eerste bezoek van de patiënt.

Patiëntregistratieprocedures Alle patiëntgegevens worden alleen in gecodeerde vorm geregistreerd in een beveiligde database met audit- en bewerkingsspoor (CASTOR EDC). Tijdens de geïnformeerde toestemmingsprocedure krijgt de patiënt een onderzoekscode. De identificerende patiëntgegevens en studiecode worden bewaard in een met een wachtwoord beveiligd sleutelbestand, dat alleen toegankelijk is voor het lokale onderzoeksteam. Er zullen geen patiëntidentificerende gegevens het lokale medische centrum verlaten.

In de vragenlijsten en eCRF's in CASTOR voeren de onderzoekers zoveel mogelijk gegevenscontroles in

Biomaterialen Al het biomateriaal (bloed, ontlasting, urine, speeksel) wordt getransporteerd naar en verwerkt in het laboratorium Experimentele Interne Geneeskunde van het Radboudumc in Nijmegen. Hier zal ook al het biomateriaal collectief worden opgeslagen. Alle materialen worden alleen behandeld en opgeslagen onder de studiecode van de patiënt.

Monitoring Monitoring wordt uitgevoerd door een onafhankelijke monitor volgens de laatste richtlijnen van de Nederlandse Federatie van Universitair Medische Centra. Met alle centra in het Radboudumc wordt plenair een initiatie- en nabezoek gepland. Per centrum komt er één extra bezoek. Tijdens deze bezoeken worden geïnformeerde toestemmingen gecontroleerd, evenals in- en uitsluitingscriteria en verificatie van brongegevens in een kleine subgroep van het totale aantal deelnemers.

Gegevensverzameling voor patiëntenregistratie

Uitgangsgegevens verzameld uit elektronische patiëntendossiers of Stichting HIV Monitoring tijdens inclusiebezoek:

Medische geschiedenis:

1. Opname datum
2. Lengte en gewicht
3. Laatst bekende bloeddruk (en datum gemeten)
4. Seroconversiedatum (indien bekend)
5. Datum eerste hiv-positieve test
6. Datum start cART

7. HIV-overdracht risicogedrag:

   • msm
   • Heteroseksueel
   • Injecterend drugsgebruik
   • Verontreinigde bloedproducten
   • Onbekend
8. Eerste CD4-telling
9. CD4 dieptepunt
10. CD4/CD8-verhouding pre-cART
11. Hiv-stadion bij start cART volgens GGD-criteria
12. Pre-cART HIV RNA-zenith

13. Opportunistische omstandigheden voor start cART

    • Geen
    • MTB
    • Schimmelinfecties
    • Parasitaire infecties,
    • Bacteriële infecties

14. Maligniteiten voor start cART

    • Geen
    • Zo ja, specificeer welke soort, wanneer en behandeling

15. Andere bekende medische problemen voor de start van cART, die een langdurige behandeling vereisen

    • Geen
    • Zo ja, specificeer welke soort, wanneer en behandeling

16. Reactie cART:

    • Periode tussen start cART en viral load < 500 (maanden)

    • Virale ladingen:

      • Niet detecteerbaar na 24 weken: ja/nee
      • Aantal/frequentie van residuele viremie (positieve test met signaal <50 kopieën): vorig jaar en laatste 5 jaar
      • Aantal virale blips (50-200): vorig jaar en laatste 5 jaar
      • Aantal viremie: 200-1000: vorig jaar en laatste 5 jaar
      • Aantal falende cART (>1000): vorig jaar en laatste 5 jaar
      • Resistentie-geassocieerde mutaties pre-cART en na falen
      • CD4 reconstitutie
      • CD4/CD8-ratio en normalisatie >1 ja/nee na initiatie van cART
17. IRIS, ja/nee

18. Opportunistische omstandigheden na start cART (indien bekend)

    • Geen
    • MTB
    • Schimmelinfecties
    • Parasitaire infecties,
    • Bacteriële infecties

19. Maligniteiten na start cART (indien bekend)

    • Geen
    • Zo ja, specificeer welke soort, wanneer en behandeling

20. Vaatziekten na start cART:

    • Geen
    • Beroerte / TIA
    • Angina pectoris
    • Myocardinfarct
    • Claudicatio intermittens
    • Veneuze trombo-embolie
    • Ander …

21. Zoals

    • Geen
    • HAV: ja/nee, zo ja: behandeling en hoe vaak

    • HBV:

      • Geïnfecteerd: actieve infectie (PCR+) of niet-actieve infectie

      • Vaccinatie: Nee/Ja

        • Een keer met anti-HBs>100
        • Twee keer vaccineren leidt tot
    • anti-HBs> 100

    • anti-HBs < 100

      • Geen infectie
    • HCV: ja/nee, zo ja: behandeling en hoe vaak
    • Lues: ja/ nee: zo ja: behandeling en hoe vaak
    • Chlamydia/Go: ja/ nee: zo ja: behandeling en hoe vaak
    • HPV

22. COVID-19-infectie voor of na start cART:

    • Is er een COVID-19-test gedaan en zo ja, type test indien bekend (PCR of antigeentest), testdatum en uitslag laboratoriumtest voor COVID-19 (positief of negatief)
    • COVID-19 Serologische resultaten
    • Registreer COVID-19-gerelateerde ziekenhuisopnames
    • COVID-19 vaccinatie: type en datum(s)

    • Bijwerkingen van COVID-19 vaccinatie:

      • Mild: algehele malaise, vermoeidheid, spierpijn, pijn op de injectieplaats, rillingen, hoofdpijn.
      • Matig: milde symptomen waarbij (zelf)medicatie/pijnstilling nodig is.
      • Ernstig: koorts >38,5 graden Celsius en/of een of meer dagen bedlegerig

23. cART-regimes

    • Redenen om over te stappen
24. Voorgeschreven co-medicatie
25. Volledige actuele medicatielijst

Fysiek onderzoek

• Tekenen van Kaposi-sarcoom
• Lymfadenopathie
• Voor het bepalen van medicatieniveaus: wanneer was de laatste datum en tijd dat hiv-medicatie is ingenomen?
• Overige afwijkingen: …

Cardiovasculair risicoprofiel:

• D:A:D (R) en Framingham-scores
• ECG

Laboratoriumuitslagen van de datum die het dichtst bij de datum van opname ligt (standaardzorg minimaal 1 keer per jaar volgens Nederlandse richtlijnen):

• Volledig bloedbeeld
• Leverenzymen (ALAT, AF, bilirubine)
• Creatinine
• HIV-RNA
• CD4 en CD8 tellen
• Glucose
• Lipide profiel
• TPHA/VDRL

• HCV-serologie (voor alle risicogroepen, zoals MSM en i.v. drugsgebruikers)

  • Indien positief, HCV PCR
• HPV-diagnostiek bij vrouwen (PAP, PCR)
• Urinediagnostiek (indien beschikbaar): α1-microglobuline, eiwit, albumine, fosfaat, creatinine

Uitgangsgegevens verzameld uit elektronische patiëntendossiers of de Stichting HIV Monitoring tijdens 2 jaar follow-upbezoek:

Medische geschiedenis laatste 2 jaar:

1. Datum van 2 jaar follow-up bezoek
2. Gewicht
3. Laatst bekende bloeddruk (en datum gemeten)

4. Reactie cART afgelopen 2 jaar

   • Aantal resterende viremie: laatste 2 jaar
   • Aantal virale blips (20-200): laatste 2 jaar
   • Aantal viremie (200-1000): laatste 2 jaar
   • Aantal falende cART (>1000): laatste 2 jaar
   • CD4 tellen
   • CD4/CD8-ratio (indien bekend)

5. Opportunistische omstandigheden duren 2 jaar

   • Geen
   • MTB
   • Schimmelinfecties
   • Parasitaire infecties,
   • Bacteriële infecties

6. Maligniteiten in de afgelopen 2 jaar

   • Geen
   • Zo ja, specificeer welke soort, wanneer en behandeling

7. Tekenen/symptomen van hart- en vaatziekten in de afgelopen 2 jaar:

   • Geen
   • Beroerte / TIA
   • Angina pectoris
   • Myocardinfarct
   • Claudicatio intermittens
   • Veneuze trombo-embolie
   • Ander …

8. Nieuwe SOA's in de afgelopen 2 jaar

   • HAV: ja/nee, zo ja: behandeling en hoe vaak

   • HBV:

     • Geïnfecteerd: actieve infectie (PCR+), niet-actieve infectie,

     • Vaccinatie: Nee/Ja

       • Een keer met anti-HBs>100
       • Twee keer vaccineren leidt tot
   • anti-HBs> 100

   • anti-HBs < 100

     • Geen infectie
   • HCV: ja/nee, zo ja: behandeling en hoe vaak
   • Lues: ja/ nee: zo ja: behandeling en hoe vaak
   • Chlamydia/Go: ja/ nee: zo ja: behandeling en hoe vaak

9. COVID-19-infectie voor of na start cART:

   • Is er een COVID-19-test gedaan en zo ja, type test indien bekend (PCR of antigeentest), testdatum en uitslag laboratoriumtest voor COVID-19 (positief of negatief)
   • COVID-19 Serologische resultaten
   • Registreer COVID-19-gerelateerde ziekenhuisopnames
   • COVID-19 vaccinatie: type en datum(s)

   • Bijwerkingen van COVID-19 vaccinatie:

     • Mild: algehele malaise, vermoeidheid, spierpijn, pijn op de injectieplaats, rillingen, hoofdpijn.
     • Matig: milde symptomen waarbij (zelf)medicatie/pijnstilling nodig is.
     • Ernstig: koorts >38,5 graden Celsius en/of een of meer dagen bedlegerig

10. cART-regimes in de afgelopen 2 jaar

    • Redenen om over te stappen verkrijgbaar bij 'Stichting HIV Monitoring'
11. Voorgeschreven co-medicatie
12. Volledige actuele medicatielijst

Fysiek onderzoek

• Tekenen van Kaposi-sarcoom
• Lymfadenopathie
• Voor het bepalen van medicatieniveaus: wanneer was de laatste datum en tijd dat hiv-medicatie is ingenomen?
• Overige afwijkingen: …

Cardiovasculair risicoprofiel:

• D:A:D (R) en Framingham-scores
• ECG

Laboratoriumresultaten van de datum die het dichtst bij de datum van het vervolgbezoek ligt:

• Volledig bloedbeeld
• Leverenzymen (ALAT, AF, bilirubine)
• Creatinine
• HIV-RNA
• CD4 en CD8 tellen
• Glucose
• Lipide profiel
• TPHA/VDRL

• HCV-serologie

  o Indien positief, HCV PCR

• HPV-diagnostiek bij vrouwen (PAP, PCR)
• Urine diagnostiek