2000 HIV Human Functional Genomics Partnership Program (2000HIV)

Studiepopulation En kohort med totalt 2000 HIV-patienter kommer att byggas, bestående av en upptäcktskohort (n=1200) och en konfirmationskohort (n=800). Utredarna uppskattar en inklusionsperiod på 2 år och en uppföljningsperiod på 2 år och kommer att sträva efter att inkludera flera kliniska fenotyper såsom långvariga icke-progressorer (~2-3%), immunologiska icke-svarare (~3% ), och snabba framsteg (~4-5%) och patienter i klassisk riskgrupp som män som har sex med män (MSM), kvinnor och försökspersoner från Afrika söder om Sahara. Patienter kommer att rekryteras från följande holländska HIV-behandlingscentra: Radboudumc (Nijmegen), Erasmus MC (Rotterdam), OLVG (Amsterdam), Elisabeth Twee-Steden Ziekenhuis (Tilburg).

En provstorleksberäkning kan inte tillhandahållas på grund av de varierande frekvenserna av de olika egenskaperna i genom-mikrobiom-interaktion och deras effekt på cytokinproduktion. På grund av denna studies explorativa karaktär kommer storleksberäkningen att variera beroende på vilken typ av polymorfism som analyseras. Frekvenserna för de olika mikroorganismklasserna i det koloniserande mikrobiomet är inte kända i vår studiepopulation, och därför är effektberäkningar omöjliga att utföra.

Tidigare studier i Human Functional Genomics Project har bedömt mikrobiomegenskaper hos 250-500 individer. En tidigare HFGP-studie inkluderade en enhetlig kohort av 200 HIV-infekterade individer (alla MSM). Den aktuella studien kommer också att omfatta HIV-infekterade patienter med en mer extrem fenotyp, kvinnor och försökspersoner som kommer från Afrika söder om Sahara. På grund av detta beslutade utredarna att öka antalet testade individer till 2000, bestående av en upptäcktskohort på 1200 försökspersoner och en bekräftelsekohort på 800 deltagare.

Studiebesök och rutiner Vid inkludering

1. Utredarna kommer att samla in metadata med hjälp av frågeformulär om livsstil, hälsa och kliniska symtom, inklusive neuropsykiatriska symtom. Relevant data kommer också att samlas in från patientjournalerna på vårdcentralerna och HIV Monitoring Foundation.

2. Kopatologi kommer att bedömas:

   • Kardiovaskulära riskpoäng (D:A:D riskpoäng och Framingham CVD-poäng) kommer att samlas in, liksom EKG- och intima-media-tjockleksmätningar (IMT).
   • Bedömning av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) genom leverultraljud och FibroScan.

3. Blod kommer att tas (90 ml):

   • DNA kommer att isoleras för genetisk och epigenetisk analys.
   • Immunsystemets funktion kommer att analyseras på flera nivåer med hjälp av cirkulerande vita blodkroppar från venöst blod.
   • Metabolism och proteomik kommer att analyseras
   • Virologisk analys, karakterisering av HIV-reservoaren, HIV-resistens och virala sekvenser i cirkulerande DNA och RNA.
4. Mikrobiomanalys kommer att utföras på avförings- och salivprover.
5. Urinprov kommer att samlas in för kreatininmätningar och mikrobiom.

Efter 2 års uppföljning

1. Utredarna kommer att samla in metadata med hjälp av frågeformulär om livsstil, hälsa och kliniska symtom, inklusive neuropsykiatriska symtom. Relevant data kommer också att samlas in från patientjournalerna på vårdcentralerna och HIV Monitoring Foundation.

2. Kopatologi kommer att bedömas:

   • Kardiovaskulär riskpoäng (D:A:D riskpoäng och Framingham CVD-poäng) kommer att samlas in samt EKG.
   • Bedömning av icke-alkoholisk fettleversjukdom (NAFLD) genom leverultraljud och FibroScan.
3. Blodprover (10 ml) kommer att samlas in för analys av biomarkörer och infektions-/inflammationsparameter.

Procedur för patientinformerat samtycke Patienterna kommer alltid att kontaktas först av en behandlande läkare eller specialiserad sjuksköterska. De kommer att få information och tillfrågas om en läkare-forskare får kontakta patienten. Om det finns ett muntligt samtycke till detta kontaktar forskaren patienten inom en vecka för att fråga om de är intresserade av att delta i studien. läkaren-forskaren kommer att svara på alla frågor som patienten kan ha och planera det första besöket. Proceduren för informerat samtycke kommer att genomföras under patientens första besök.

Patientregistreringsprocedurer Alla patientdata kommer endast att registreras i kodad form i en säker databas med gransknings- och redigeringsspår (CASTOR EDC). Under förfarandet med informerat samtycke får patienten en studiekod. Identifierande patientdata och studiekod förvaras i en lösenordsskyddad nyckelfil, endast tillgänglig för det lokala forskarteamet. Inga patientidentifierande data kommer att lämna den lokala vårdcentralen.

I frågeformulären och eCRFs i CASTOR kommer utredarna att lägga in så många datakontroller som möjligt

Biomaterial Allt biomaterial (blod, avföring, urin, saliv) kommer att transporteras till och bearbetas i laboratoriet för experimentell internmedicin vid Radboudumc i Nijmegen. Här kommer också allt biomaterial att lagras samlat. Allt material kommer att hanteras och lagras endast under patientens studiekod.

Övervakning Övervakning kommer att utföras av en oberoende monitor enligt de senaste riktlinjerna från den nederländska federationen för universitetsmedicinska centra. Ett initierings- och avslutningsbesök kommer att planeras i plenum med alla centra i Radboudumc. Det blir ett extra besök per center. Under dessa besök kommer informerade samtycken att kontrolleras, liksom inkluderings- och uteslutningskriterier och verifiering av källdata hos en liten delmängd av det totala antalet deltagare.

Datainsamling för patientregister

Baslinjedata som samlats in från elektroniska patientfiler eller HIV Monitoring Foundation under inklusionsbesök:

Medicinsk historia:

1. Införandedatum
2. Längd och vikt
3. Senast kända blodtryck (och datum uppmätt)
4. Serokonverteringsdatum (om känt)
5. Dejta första hiv-positiva testet
6. Datum start CART

7. Riskbeteende för hiv-överföring:

   • MSM
   • Heterosexuell
   • Injicerande droganvändning
   • Förorenade blodprodukter
   • Okänd
8. Första CD4-räkningen
9. CD4 nadir
10. CD4/CD8-förhållande pre-cART
11. HIV-stadion vid start cART enligt CDC-kriterier
12. Pre-cART HIV RNA zenit

13. Opportunistiska förhållanden före start cART

    • Ingen
    • MTB
    • Svampinfektioner
    • Parasitiska infektioner,
    • Bakteriella infektioner

14. Maligniteter innan start cART

    • Ingen
    • Om ja, ange vilken typ, när och behandling

15. Andra kända medicinska problem innan start av cART, som kräver långvarig behandling

    • Ingen
    • Om ja, ange vilken typ, när och behandling

16. Svarsvagn:

    • Period mellan start cART och virusmängd < 500 (månader)

    • Viral belastning:

      • Ej detekterbar efter 24 veckor: ja/nej
      • Antal/frekvens av kvarvarande viremi (positivt test med signal <50 kopior): förra året och senaste 5 åren
      • Antal virala blåsor (50-200): förra året och senaste 5 åren
      • Antal viremier: 200-1000: förra året och senaste 5 åren
      • Antal underkända cART (>1000): förra året och senaste 5 åren
      • Resistensassocierade mutationer före cART och efter fel
      • CD4-rekonstitution
      • CD4/CD8-förhållande och normalisering >1 ja/nej efter cART-initiering
17. IRIS, ja/nej

18. Opportunistiska förhållanden efter start cART (om känt)

    • Ingen
    • MTB
    • Svampinfektioner
    • Parasitiska infektioner,
    • Bakteriella infektioner

19. Maligniteter efter start av cART (om känd)

    • Ingen
    • Om ja, ange vilken typ, när och behandling

20. Kärlsjukdomar efter start av cART:

    • Ingen
    • Stroke/ TIA
    • Angina pectoris
    • Hjärtinfarkt
    • Claudicatio avbryter
    • Venös trombo-emboli
    • Övrig …

21. Så som

    • Ingen
    • HAV: ja/nej, om ja: behandling och hur ofta

    • HBV:

      • Infekterad: aktiv infektion (PCR+) eller icke-aktiv infektion

      • Vaccination: Nej/Ja

        • En gång med anti-HBs> 100
        • Två gånger vaccination leder till
    • anti-HBs > 100

    • anti-HBs < 100

      • Ingen infektion
    • HCV: ja/nej, om ja: behandling och hur ofta
    • Lues: ja/nej: om ja: behandling och hur ofta
    • Klamydia/Go: ja/nej: om ja: behandling och hur ofta
    • HPV

22. COVID-19-infektion före eller efter start av cART:

    • Gjordes ett covid-19-test och i så fall typ av test om känt (PCR- eller antigentest), datum för test och resultat av laboratorietest för covid-19 (positivt eller negativt)
    • COVID-19-serologiresultat
    • Registrera covid-19-relaterade sjukhusinläggningar
    • Covid-19-vaccination: typ och datum

    • Biverkningar av covid-19-vaccination:

      • Mild: allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskelvärk, smärta vid injektionsstället, frossa, huvudvärk.
      • Måttlig: milda symtom i den utsträckning som (själv)medicinering/smärtlindring krävs.
      • Svår: feber >38,5 grader Celsius och/eller en eller flera dagar sängliggande

23. cART-regimer

    • Orsaker till att byta
24. Föreskriven sammedicinering
25. Fullständig aktuell medicinlista

Fysisk undersökning

• Tecken på Kaposi-sarkom
• Lymfadenopati
• För bestämning av läkemedelsnivåer: när togs HIV-medicin senast?
• Andra avvikelser: …

Kardiovaskulär riskprofil:

• D:A:D (R) och Framingham poäng
• EKG

Laboratorieresultat från datum närmast inkluderingsdatum (standardvård minst en gång om året enligt holländska riktlinjer):

• Fullt blodvärde
• Leverenzymer (ALAT, AF, bilirubin)
• Kreatinin
• HIV-RNA
• CD4 och CD8 räknas
• Glukos
• Lipidprofil
• TPHA/VDRL

• HCV-serologi (för alla i riskzonen, såsom MSM och i.v. droganvändare)

  • Om positiv, HCV PCR
• HPV-diagnostik hos kvinnor (PAP, PCR)
• Urindiagnostik (om tillgänglig): α1-mikroglobulin, protein, albumin, fosfat, kreatinin

Baslinjedata som samlats in från elektroniska patientfiler eller HIV Monitoring Foundation under ett 2-årigt uppföljningsbesök:

Medicinsk historia senaste 2 åren:

1. Datum för 2 års uppföljningsbesök
2. Vikt
3. Senast kända blodtryck (och datum uppmätt)

4. Respons cART senaste 2 åren

   • Antal kvarvarande viremier: senaste 2 åren
   • Antal virala blåsor (20-200): senaste 2 åren
   • Antal viremier (200-1000): senaste 2 åren
   • Antal misslyckade cART (>1000): senaste 2 åren
   • Antal CD4
   • CD4/CD8-förhållande (om känt)

5. Opportunistiska förhållanden varar i 2 år

   • Ingen
   • MTB
   • Svampinfektioner
   • Parasitiska infektioner,
   • Bakteriella infektioner

6. Maligniteter under de senaste 2 åren

   • Ingen
   • Om ja, ange vilken typ, när och behandling

7. Tecken/symtom på hjärt-kärlsjukdomar under de senaste 2 åren:

   • Ingen
   • Stroke/ TIA
   • Angina pectoris
   • Hjärtinfarkt
   • Claudicatio avbryter
   • Venös trombo-emboli
   • Övrig …

8. Nya SOA under de senaste 2 åren

   • HAV: ja/nej, om ja: behandling och hur ofta

   • HBV:

     • Infekterad: aktiv infektion (PCR+), icke-aktiv infektion,

     • Vaccination: Nej/Ja

       • En gång med anti-HBs> 100
       • Två gånger vaccination leder till
   • anti-HBs > 100

   • anti-HBs < 100

     • Ingen infektion
   • HCV: ja/nej, om ja: behandling och hur ofta
   • Lues: ja/nej: om ja: behandling och hur ofta
   • Klamydia/Go: ja/nej: om ja: behandling och hur ofta

9. COVID-19-infektion före eller efter start av cART:

   • Gjordes ett covid-19-test och i så fall typ av test om känt (PCR- eller antigentest), datum för test och resultat av laboratorietest för covid-19 (positivt eller negativt)
   • COVID-19-serologiresultat
   • Registrera covid-19-relaterade sjukhusinläggningar
   • Covid-19-vaccination: typ och datum

   • Biverkningar av covid-19-vaccination:

     • Mild: allmän sjukdomskänsla, trötthet, muskelvärk, smärta vid injektionsstället, frossa, huvudvärk.
     • Måttlig: milda symtom i den utsträckning som (själv)medicinering/smärtlindring krävs.
     • Svår: feber >38,5 grader Celsius och/eller en eller flera dagar sängliggande

10. cART-regimer under de senaste 2 åren

    • Orsaker till byte tillgängliga från "Stichting HIV Monitoring"
11. Föreskriven sammedicinering
12. Fullständig aktuell medicinlista

Fysisk undersökning

• Tecken på Kaposi-sarkom
• Lymfadenopati
• För bestämning av läkemedelsnivåer: när togs HIV-medicin senast?
• Andra avvikelser: …

Kardiovaskulär riskprofil:

• D:A:D (R) och Framingham poäng
• EKG

Laboratorieresultat för datum närmast uppföljningsbesöksdatum:

• Fullt blodvärde
• Leverenzymer (ALAT, AF, bilirubin)
• Kreatinin
• HIV-RNA
• CD4 och CD8 räknas
• Glukos
• Lipidprofil
• TPHA/VDRL

• HCV-serologi

  o Om positiv, HCV PCR

• HPV-diagnostik hos kvinnor (PAP, PCR)
• Urindiagnostik