2000 HIV Human Functional Genomics Partnership Program (2000HIV)

Studienpopulation Es wird eine Kohorte mit insgesamt 2000 HIV-Patienten gebildet, bestehend aus einer Entdeckungskohorte (n=1200) und einer Bestätigungskohorte (n=800). Die Prüfärzte schätzen einen 2-jährigen Einschluss- und 2-jährigen Nachbeobachtungszeitraum und streben den Einschluss mehrerer klinischer Phänotypen an, wie z. ) und Personen mit rascher Progression (~4–5 %) und Patienten der klassischen Risikogruppe wie Männer, die Sex mit Männern haben (MSM), Frauen und Probanden aus Subsahara-Afrika. Die Patienten werden aus den folgenden niederländischen HIV-Behandlungszentren rekrutiert: Radboudumc (Nijmegen), Erasmus MC (Rotterdam), OLVG (Amsterdam), Elisabeth Twee-Steden Ziekenhuis (Tilburg).

Eine Berechnung der Stichprobengröße kann aufgrund der unterschiedlichen Häufigkeiten der verschiedenen Merkmale in der Genom-Mikrobiom-Interaktion und ihrer Auswirkung auf die Zytokinproduktion nicht bereitgestellt werden. Aufgrund des explorativen Charakters dieser Studie wird die Größenberechnung je nach Art des analysierten Polymorphismus variabel sein. Die Häufigkeiten der verschiedenen Mikroorganismenklassen im besiedelnden Mikrobiom sind in unserer Studienpopulation nicht bekannt, sodass Power-Berechnungen nicht möglich sind.

Frühere Studien im Rahmen des Human Functional Genomics Project haben Mikrobiommerkmale bei 250-500 Personen bewertet. Eine frühere HFGP-Studie umfasste eine einheitliche Kohorte von 200 HIV-infizierten Personen (alle MSM). Die vorliegende Studie wird auch HIV-infizierte Patienten mit einem extremeren Phänotyp, Frauen und Probanden aus Subsahara-Afrika umfassen. Aus diesem Grund beschlossen die Ermittler, die Anzahl der getesteten Personen auf 2000 zu erhöhen, bestehend aus einer Entdeckungskohorte von 1200 Probanden und einer Bestätigungskohorte von 800 Teilnehmern.

Studienbesuche und Verfahren Bei der Aufnahme

1. Die Ermittler werden mithilfe von Fragebögen Metadaten zu Lebensstil, Gesundheit und klinischen Symptomen, einschließlich neuropsychiatrischer Symptome, sammeln. Relevante Daten werden auch aus den Patientenakten in den medizinischen Zentren und der HIV Monitoring Foundation erhoben.

2. Co-Pathologie wird beurteilt:

   • Kardiovaskuläre Risiko-Scores (D:A:D-Risiko-Score und Framingham CVD-Score) werden ebenso erhoben wie EKG- und Intima-Media-Dicke (IMT)-Messungen.
   • Bewertung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) durch Leberultraschall und FibroScan.

3. Es wird Blut abgenommen (90 ml):

   • DNA wird für genetische und epigenetische Analysen isoliert.
   • Anhand zirkulierender weißer Blutkörperchen aus venösem Blut wird die Funktion des Immunsystems auf mehreren Ebenen analysiert.
   • Metabolismus und Proteomik werden analysiert
   • Virologische Analyse, Charakterisierung des HIV-Reservoirs, der HIV-Resistenz und viraler Sequenzen in zirkulierender DNA und RNA.
4. An Stuhl- und Speichelproben wird eine Mikrobiomanalyse durchgeführt.
5. Urinprobe wird für Kreatininmessungen und Mikrobiom gesammelt.

Nach 2 Jahren Follow-up

1. Die Ermittler werden mithilfe von Fragebögen Metadaten zu Lebensstil, Gesundheit und klinischen Symptomen, einschließlich neuropsychiatrischer Symptome, sammeln. Relevante Daten werden auch aus den Patientenakten in den medizinischen Zentren und der HIV Monitoring Foundation erhoben.

2. Co-Pathologie wird beurteilt:

   • Kardiovaskuläre Risiko-Scores (D:A:D-Risiko-Score und Framingham-CVD-Score) werden ebenso wie das EKG erfasst.
   • Bewertung der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD) durch Leberultraschall und FibroScan.
3. Blutproben (10 ml) werden für die Analyse von Biomarkern und Infektions-/Entzündungsparametern entnommen.

Patientenaufklärungsverfahren Patienten werden immer zuerst von einem behandelnden Arzt oder einer spezialisierten Pflegekraft angesprochen. Sie erhalten Informationen und werden gefragt, ob ein Arzt-Forscher den Patienten kontaktieren darf. Wenn hierfür eine mündliche Zustimmung vorliegt, kontaktiert der Forscher den Patienten innerhalb einer Woche, um zu fragen, ob er an einer Teilnahme an der Studie interessiert ist. Der Arzt-Forscher beantwortet alle Fragen des Patienten und plant den ersten Besuch. Die Einverständniserklärung wird beim ersten Besuch des Patienten durchgeführt.

Patientenregistrierungsverfahren Alle Patientendaten werden nur in verschlüsselter Form in einer sicheren Datenbank mit Audit- und Edit-Trail (CASTOR EDC) aufgezeichnet. Während des Aufklärungsverfahrens erhält der Patient einen Studiencode. Die identifizierenden Patientendaten und der Studiencode werden in einer passwortgeschützten Schlüsseldatei aufbewahrt, auf die nur das lokale Forschungsteam zugreifen kann. Keine patientenidentifizierenden Daten verlassen das örtliche medizinische Zentrum.

In den Fragebögen und eCRFs in CASTOR geben die Ermittler so viele Datenprüfungen wie möglich ein

Biomaterialien Alle Biomaterialien (Blut, Stuhl, Urin, Speichel) werden zum Labor für Experimentelle Innere Medizin des Radboudumc in Nijmegen transportiert und dort verarbeitet. Hier wird auch das gesamte Biomaterial gesammelt gelagert. Alle Materialien werden nur unter dem Studiencode des Patienten gehandhabt und gelagert.

Überwachung Die Überwachung wird von einem unabhängigen Monitor gemäß den neuesten Richtlinien der Niederländischen Föderation der Universitätskliniken durchgeführt. Mit allen Zentren in Radboudumc wird ein Initiations- und Abschlussbesuch im Plenum geplant. Es gibt einen zusätzlichen Besuch pro Zentrum. Während dieser Besuche werden die informierten Zustimmungen sowie die Einschluss- und Ausschlusskriterien und die Überprüfung der Quelldaten bei einer kleinen Teilmenge aller Teilnehmer überprüft.

Datenerhebung für das Patientenregister

Baseline-Daten, die während des Inklusionsbesuchs aus elektronischen Patientenakten oder der HIV Monitoring Foundation erhoben wurden:

Krankengeschichte:

1. Aufnahmedatum
2. Länge und Gewicht
3. Letzter bekannter Blutdruck (und gemessenes Datum)
4. Serokonversionsdatum (falls bekannt)
5. Datum des ersten HIV-positiven Tests
6. Startdatum cART

7. HIV-Übertragungsrisikoverhalten:

   • MSM
   • Heterosexuell
   • Injizierender Drogenkonsum
   • Kontaminierte Blutprodukte
   • Unbekannt
8. Erste CD4-Zählung
9. CD4 Tiefpunkt
10. CD4/CD8-Verhältnis vor cART
11. HIV-Stadium bei Start cART nach CDC-Kriterien
12. Pre-cART HIV-RNA-Zenit

13. Opportunistische Bedingungen vor dem Start von cART

    • Keiner
    • MTB
    • Pilzinfektionen
    • Parasitäre Infektionen,
    • Bakterielle Infektionen

14. Malignome vor Beginn der cART

    • Keiner
    • Wenn ja, Art, Wann und Behandlung angeben

15. Andere bekannte medizinische Probleme vor Beginn der cART, die eine Langzeitbehandlung erfordern

    • Keiner
    • Wenn ja, Art, Wann und Behandlung angeben

16. Antwort cART:

    • Zeitraum zwischen cART-Start und Viruslast < 500 (Monate)

    • Viruslast:

      • Nach 24 Wochen nicht nachweisbar: ja/nein
      • Anzahl/Häufigkeit der Restvirämie (positiver Test mit Signal <50 Kopien): letztes Jahr und letzte 5 Jahre
      • Anzahl viraler Blips (50-200): letztes Jahr und letzte 5 Jahre
      • Anzahl der Virämie: 200-1000: letztes Jahr und letzte 5 Jahre
      • Anzahl fehlgeschlagener cART (>1000): letztes Jahr und letzte 5 Jahre
      • Resistenz-assoziierte Mutationen vor cART und nach Versagen
      • CD4-Rekonstitution
      • CD4/CD8-Quotient und Normalisierung >1 ja/nein nach cART-Initiierung
17. IRIS, ja/nein

18. Opportunistische Bedingungen nach Start cART (falls bekannt)

    • Keiner
    • MTB
    • Pilzinfektionen
    • Parasitäre Infektionen,
    • Bakterielle Infektionen

19. Malignome nach Start cART (falls bekannt)

    • Keiner
    • Wenn ja, Art, Wann und Behandlung angeben

20. Gefäßerkrankungen nach Start cART:

    • Keiner
    • Schlaganfall/TIA
    • Angina pectoris
    • Herzinfarkt
    • Claudicatio intermittent
    • Venöse Thromboembolie
    • Andere …

21. So wie

    • Keiner
    • HAV: ja/nein, wenn ja: Behandlung und wie oft

    • HBV:

      • Infiziert: aktive Infektion (PCR+) oder nicht aktive Infektion

      • Impfung: Nein/Ja

        • Einmal mit Anti-HBs > 100
        • Zweimalige Impfung führt zu
    • Anti-HBs > 100

    • Anti-HBs < 100

      • Keine Infektion
    • HCV: ja/nein, wenn ja: Behandlung und wie oft
    • Lues: ja/nein: wenn ja: Behandlung und wie oft
    • Chlamydia/Go: ja/nein: wenn ja: Behandlung und wie oft
    • HPV

22. COVID-19-Infektion vor oder nach Beginn cART:

    • Wurde ein COVID-19-Test durchgeführt und wenn ja Art des Tests, falls bekannt (PCR- oder Antigentest), Datum des Tests und Ergebnis des Labortests auf COVID-19 (positiv oder negativ)
    • Ergebnisse der COVID-19-Serologie
    • Registrieren Sie Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit COVID-19
    • COVID-19-Impfung: Art und Datum(e)

    • Nebenwirkungen der COVID-19-Impfung:

      • Leicht: allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Kopfschmerzen.
      • Mäßig: leichte Symptome bis hin zur (Selbst-)Medikation/Schmerzlinderung sind erforderlich.
      • Schwer: Fieber > 38,5 Grad Celsius und/oder ein oder mehrere Tage bettlägerig

23. cART-Regime

    • Gründe für den Wechsel
24. Verschriebene Begleitmedikation
25. Vollständige aktuelle Medikamentenliste

Körperliche Untersuchung

• Anzeichen eines Kaposi-Sarkoms
• Lymphadenopathie
• Zur Bestimmung von Medikamentenspiegeln: Wann wurde das letzte HIV-Medikament eingenommen?
• Andere Auffälligkeiten: …

Kardiovaskuläres Risikoprofil:

• D:A:D (R) und Framingham Partituren
• EKG

Laborergebnisse vom Datum, das dem Einschlussdatum am nächsten kommt (Standardpflege mindestens einmal jährlich gemäß den niederländischen Richtlinien):

• Komplettes Blutbild
• Leberenzyme (ALAT, AF, Bilirubin)
• Kreatinin
• HIV-RNA
• CD4 und CD8 zählt
• Glucose
• Lipidprofil
• TPHA/VDRL

• HCV-Serologie (für alle Risikogruppen, wie MSM und i.v. Drogenkonsumenten)

  • Wenn positiv, HCV-PCR
• HPV-Diagnostik bei Frauen (PAP, PCR)
• Urindiagnostik (sofern vorhanden): α1-Mikroglobulin, Protein, Albumin, Phosphat, Kreatinin

Baseline-Daten, die aus elektronischen Patientenakten oder der HIV Monitoring Foundation während des 2-Jahres-Follow-up-Besuchs gesammelt wurden:

Anamnese letzte 2 Jahre:

1. Datum des 2-Jahres-Follow-up-Besuchs
2. Gewicht
3. Letzter bekannter Blutdruck (und gemessenes Datum)

4. Response cART dauert 2 Jahre

   • Anzahl der Restvirämie: letzten 2 Jahre
   • Anzahl viraler Blips (20-200): letzte 2 Jahre
   • Anzahl der Virämie (200-1000): letzte 2 Jahre
   • Anzahl fehlgeschlagener cART (>1000): letzte 2 Jahre
   • CD4-Zählung
   • CD4/CD8-Verhältnis (falls bekannt)

5. Opportunistische Bedingungen dauern 2 Jahre

   • Keiner
   • MTB
   • Pilzinfektionen
   • Parasitäre Infektionen,
   • Bakterielle Infektionen

6. Malignome in den letzten 2 Jahren

   • Keiner
   • Wenn ja, Art, Wann und Behandlung angeben

7. Anzeichen/Symptome von Herz-Kreislauf-Erkrankungen in den letzten 2 Jahren:

   • Keiner
   • Schlaganfall/TIA
   • Angina pectoris
   • Herzinfarkt
   • Claudicatio intermittent
   • Venöse Thromboembolie
   • Andere …

8. Neue SOAs in den letzten 2 Jahren

   • HAV: ja/nein, wenn ja: Behandlung und wie oft

   • HBV:

     • Infiziert: aktive Infektion (PCR+), nicht aktive Infektion,

     • Impfung: Nein/Ja

       • Einmal mit Anti-HBs > 100
       • Zweimalige Impfung führt zu
   • Anti-HBs > 100

   • Anti-HBs < 100

     • Keine Infektion
   • HCV: ja/nein, wenn ja: Behandlung und wie oft
   • Lues: ja/nein: wenn ja: Behandlung und wie oft
   • Chlamydia/Go: ja/nein: wenn ja: Behandlung und wie oft

9. COVID-19-Infektion vor oder nach Beginn cART:

   • Wurde ein COVID-19-Test durchgeführt und wenn ja Art des Tests, falls bekannt (PCR- oder Antigentest), Datum des Tests und Ergebnis des Labortests auf COVID-19 (positiv oder negativ)
   • Ergebnisse der COVID-19-Serologie
   • Registrieren Sie Krankenhauseinweisungen im Zusammenhang mit COVID-19
   • COVID-19-Impfung: Art und Datum(e)

   • Nebenwirkungen der COVID-19-Impfung:

     • Leicht: allgemeines Unwohlsein, Müdigkeit, Muskelschmerzen, Schmerzen an der Injektionsstelle, Schüttelfrost, Kopfschmerzen.
     • Mäßig: leichte Symptome bis hin zur (Selbst-)Medikation/Schmerzlinderung sind erforderlich.
     • Schwer: Fieber > 38,5 Grad Celsius und/oder ein oder mehrere Tage bettlägerig

10. cART-Regime in den letzten 2 Jahren

    • Wechselgründe erhältlich bei Stichting HIV Monitoring
11. Verschriebene Begleitmedikation
12. Vollständige aktuelle Medikamentenliste

Körperliche Untersuchung

• Anzeichen eines Kaposi-Sarkoms
• Lymphadenopathie
• Zur Bestimmung von Medikamentenspiegeln: Wann wurde das letzte HIV-Medikament eingenommen?
• Andere Auffälligkeiten: …

Kardiovaskuläres Risikoprofil:

• D:A:D (R) und Framingham Partituren
• EKG

Laborergebnisse vom Datum, das dem Nachsorgetermin am nächsten liegt:

• Komplettes Blutbild
• Leberenzyme (ALAT, AF, Bilirubin)
• Kreatinin
• HIV-RNA
• CD4 und CD8 zählt
• Glucose
• Lipidprofil
• TPHA/VDRL

• HCV-Serologie

  o Wenn positiv, HCV-PCR

• HPV-Diagnostik bei Frauen (PAP, PCR)
• Urindiagnostik