2000 Program partnerski w zakresie funkcjonalnej genomiki człowieka HIV (2000HIV)

Badana populacja Zbudowana zostanie kohorta obejmująca łącznie 2000 pacjentów z HIV, składająca się z kohorty odkrywczej (n=1200) i kohorty potwierdzającej (n=800). Badacze szacują 2-letni okres włączenia i 2-letni okres obserwacji i będą dążyć do włączenia kilku fenotypów klinicznych, takich jak osoby z długotrwałym brakiem progresji (~2-3%), osoby z brakiem odpowiedzi immunologicznej (~3% ) oraz pacjentów z szybką progresją choroby (~4-5%) i pacjentów z klasycznej grupy ryzyka, takich jak mężczyźni uprawiający seks z mężczyznami (MSM), kobiety i osoby z Afryki Subsaharyjskiej. Pacjenci będą rekrutowani z następujących holenderskich Centrów Leczenia HIV: Radboudumc (Nijmegen), Erasmus MC (Rotterdam), OLVG (Amsterdam), Elisabeth Twee-Steden Ziekenhuis (Tilburg).

Nie można obliczyć wielkości próbki ze względu na zmienne częstotliwości różnych cech w interakcji genom-mikrobiom oraz ich wpływ na produkcję cytokin. Ze względu na eksploracyjny charakter tego badania obliczenie wielkości będzie zmienne w zależności od rodzaju analizowanego polimorfizmu. Częstotliwości różnych klas mikroorganizmów w kolonizującym mikrobiomie nie są znane w naszej badanej populacji, dlatego obliczenia mocy są niemożliwe do wykonania.

Wcześniejsze badania w Human Functional Genomics Project oceniały cechy mikrobiomu u 250-500 osób. Wcześniejsze badanie HFGP obejmowało jednolitą kohortę 200 osób zakażonych wirusem HIV (wszystkie MSM). Niniejsze badanie obejmie również pacjentów zakażonych wirusem HIV z bardziej ekstremalnym fenotypem, kobiety i osoby pochodzące z Afryki Subsaharyjskiej. Z tego powodu badacze postanowili zwiększyć liczbę testowanych osób do 2000, składającą się z kohorty odkrywczej składającej się z 1200 osób i kohorty potwierdzającej składającej się z 800 uczestników.

Wizyty studyjne i procedury Na włączeniu

1. Badacze będą gromadzić metadane za pomocą kwestionariuszy dotyczących stylu życia, stanu zdrowia i objawów klinicznych, w tym objawów neuropsychiatrycznych. Odpowiednie dane będą również zbierane z kartoteki pacjentów w ośrodkach medycznych oraz Fundacji Monitoringu HIV.

2. Współpatologia zostanie oceniona:

   • Zostaną zebrane oceny ryzyka sercowo-naczyniowego (wynik ryzyka D:A:D i wynik Framingham CVD), a także pomiary EKG i grubości błony wewnętrznej i środkowej (IMT).
   • Ocena niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) za pomocą USG wątroby i FibroScan.

3. Krew zostanie pobrana (90 ml):

   • DNA zostanie wyizolowane do analizy genetycznej i epigenetycznej.
   • Funkcja układu odpornościowego będzie analizowana na kilku poziomach przy użyciu krążących krwinek białych z krwi żylnej.
   • Przeanalizowany zostanie metabolizm i proteomika
   • Analiza wirusologiczna, charakteryzująca rezerwuar HIV, oporność na HIV oraz sekwencje wirusowe w krążącym DNA i RNA.
4. Analiza mikrobiomu zostanie przeprowadzona na próbkach kału i śliny.
5. Zostanie pobrana próbka moczu do pomiarów kreatyniny i mikrobiomu.

Po 2 latach obserwacji

1. Badacze będą gromadzić metadane za pomocą kwestionariuszy dotyczących stylu życia, stanu zdrowia i objawów klinicznych, w tym objawów neuropsychiatrycznych. Odpowiednie dane będą również zbierane z kartoteki pacjentów w ośrodkach medycznych oraz Fundacji Monitoringu HIV.

2. Współpatologia zostanie oceniona:

   • Zostaną zebrane oceny ryzyka sercowo-naczyniowego (wynik ryzyka D:A:D i wynik Framingham CVD) oraz EKG.
   • Ocena niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD) za pomocą USG wątroby i FibroScan.
3. Zostaną pobrane próbki krwi (10 ml) do analizy biomarkerów i parametrów infekcji/zapalenia.

Procedura świadomej zgody pacjenta Do pacjentów zawsze najpierw podchodzi lekarz prowadzący lub wyspecjalizowana pielęgniarka. Otrzymają informacje i zostaną zapytani, czy lekarz-badacz może skontaktować się z pacjentem. Jeśli jest na to ustna zgoda, badacz kontaktuje się z pacjentem w ciągu tygodnia, aby zapytać, czy jest zainteresowany udziałem w badaniu. lekarz-badacz odpowie na wszelkie pytania pacjenta i zaplanuje pierwszą wizytę. Procedura świadomej zgody zostanie przeprowadzona podczas pierwszej wizyty pacjenta.

Procedury rejestrowania pacjentów Wszystkie dane pacjentów będą rejestrowane wyłącznie w postaci zaszyfrowanej w bezpiecznej bazie danych ze ścieżką audytu i edycji (CASTOR EDC). Podczas procedury świadomej zgody pacjent otrzymuje kod badania. Identyfikujące dane pacjenta i kod badania są przechowywane w pliku klucza chronionym hasłem, dostępnym tylko dla lokalnego zespołu badawczego. Żadne dane identyfikujące pacjenta nie opuszczą lokalnego centrum medycznego.

W kwestionariuszach i eCRF w CASTOR badacze wprowadzą jak najwięcej kontroli danych

Biomateriały Wszystkie biomateriały (krew, kał, mocz, ślina) będą transportowane i przetwarzane w laboratorium Doświadczalnej Medycyny Wewnętrznej Radboudumc w Nijmegen. Tutaj cały biomateriał będzie również składowany zbiorczo. Wszystkie materiały będą obsługiwane i przechowywane wyłącznie pod kodem badania pacjenta.

Monitorowanie Monitorowanie będzie przeprowadzane przez niezależnego monitorującego zgodnie z najnowszymi wytycznymi Holenderskiej Federacji Uniwersyteckich Centrów Medycznych. Wizyta inicjacyjna i końcowa zostanie zaplanowana w formie plenarnej we wszystkich ośrodkach w Radboudumc. Na każde centrum przypada jedna dodatkowa wizyta. Podczas tych wizyt sprawdzane będą świadome zgody, kryteria włączenia i wyłączenia oraz weryfikacja danych źródłowych w niewielkiej podgrupie wszystkich uczestników.

Zbieranie danych do rejestru pacjentów

Dane wyjściowe zebrane z elektronicznych akt pacjentów lub Fundacji Monitorowania HIV podczas wizyty włączenia:

Historia medyczna:

1. Data włączenia
2. Długość i waga
3. Ostatnie znane ciśnienie krwi (i data pomiaru)
4. Data serokonwersji (jeśli jest znana)
5. Data pierwszego testu na obecność wirusa HIV
6. Data rozpoczęcia cART

7. Ryzykowne zachowania związane z przenoszeniem wirusa HIV:

   • MSM
   • Heteroseksualny
   • Dożylne zażywanie narkotyków
   • Zanieczyszczone produkty krwiopochodne
   • Nieznany
8. Pierwsza liczba CD4
9. Nadir CD4
10. Stosunek CD4/CD8 przed cART
11. Stadion HIV na początku cART według kryteriów CDC
12. Zenit RNA HIV przed cART

13. Warunki oportunistyczne przed rozpoczęciem cART

    • Nic
    • MTB
    • Infekcje grzybowe
    • Infekcje pasożytnicze,
    • Infekcje bakteryjne

14. Nowotwory przed rozpoczęciem cART

    • Nic
    • Jeśli tak, proszę określić, jakiego rodzaju, kiedy i leczenia

15. Inne znane problemy medyczne przed rozpoczęciem cART, które wymagają długotrwałego leczenia

    • Nic
    • Jeśli tak, proszę określić, jakiego rodzaju, kiedy i leczenia

16. Odpowiedź cART:

    • Okres między rozpoczęciem cART a wiremią < 500 (miesięcy)

    • Obciążenia wirusowe:

      • Niewykrywalny po 24 tygodniach: tak/nie
      • Liczba/częstość wiremii resztkowej (dodatni test z sygnałem <50 kopii): ostatni rok i ostatnie 5 lat
      • Liczba blipów wirusowych (50-200): ostatni rok i ostatnie 5 lat
      • Liczba wiremii: 200-1000: w zeszłym roku i ostatnich 5 latach
      • Liczba nieudanych cART (>1000): ostatni rok i ostatnie 5 lat
      • Mutacje związane z opornością przed cART i po niepowodzeniu
      • Rekonstytucja CD4
      • Stosunek CD4/CD8 i normalizacja >1 tak/nie po inicjacji cART
17. IRIS, tak/nie

18. Warunki oportunistyczne po rozpoczęciu cART (jeśli są znane)

    • Nic
    • MTB
    • Infekcje grzybowe
    • Infekcje pasożytnicze,
    • Infekcje bakteryjne

19. Nowotwory złośliwe po rozpoczęciu cART (jeśli są znane)

    • Nic
    • Jeśli tak, proszę określić, jakiego rodzaju, kiedy i leczenia

20. Choroby naczyniowe po rozpoczęciu cART:

    • Nic
    • Udar/TIA
    • Angina piersiowa
    • Zawał mięśnia sercowego
    • Claudicatio przerywane
    • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
    • Inny …

21. Tak jak

    • Nic
    • HAV: tak/nie, jeśli tak: leczenie i jak często

    • HBV:

      • Zainfekowany: aktywna infekcja (PCR+) lub nieaktywna infekcja

      • Szczepienia: Nie/Tak

        • Raz z anty-HBs > 100
        • Dwukrotne szczepienie prowadzi do
    • anty-HBs > 100

    • anty-HBs < 100

      • Brak infekcji
    • HCV: tak/nie, jeśli tak: leczenie i jak często
    • Czynności: tak/nie: jeśli tak: leczenie i jak często
    • Chlamydia/Go: tak/nie: jeśli tak: leczenie i jak często
    • HPV

22. Zakażenie COVID-19 przed lub po rozpoczęciu cART:

    • Czy wykonano test na obecność COVID-19, a jeśli tak, rodzaj testu, jeśli jest znany (PCR lub test antygenowy), datę testu i wynik testu laboratoryjnego na obecność COVID-19 (pozytywny lub negatywny)
    • Wyniki serologiczne COVID-19
    • Rejestruj przyjęcia do szpitala związane z COVID-19
    • Szczepienie na COVID-19: rodzaj i data(y)

    • Skutki uboczne szczepienia na COVID-19:

      • Łagodne: ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni, ból w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, ból głowy.
      • Umiarkowane: łagodne objawy w stopniu wymaganym (samo)leczenie/łagodzenie bólu.
      • Ciężkie: gorączka > 38,5 stopni Celsjusza i/lub jeden lub więcej dni przykuty do łóżka

23. reżimy cART

    • Powody zmiany
24. Przepisane leczenie skojarzone
25. Pełna aktualna lista leków

Badanie lekarskie

• Objawy mięsaka Kaposiego
• Limfadenopatia
• W celu określenia poziomów leków: kiedy była ostatnia data i godzina zażycia leku na HIV?
• Inne nieprawidłowości: …

Profil ryzyka sercowo-naczyniowego:

• D:A:D (R) i wyniki Framingham
• EKG

Wyniki badań laboratoryjnych z daty najbliższej dacie włączenia (opieka standardowa co najmniej raz w roku zgodnie z holenderskimi wytycznymi):

• Pełna morfologia krwi
• Enzymy wątrobowe (ALAT, AF, bilirubina)
• Kreatynina
• HIV-RNA
• Liczba CD4 i CD8
• Glukoza
• Profil lipidowy
• TPHA/VDRL

• Serologia HCV (dla wszystkich zagrożonych, takich jak MSM i i.v. narkomani)

  • Jeśli wynik dodatni, HCV PCR
• Diagnostyka HPV u kobiet (PAP, PCR)
• Diagnostyka moczu (jeśli jest dostępna): α1-mikroglobulina, białko, albumina, fosforan, kreatynina

Dane wyjściowe zebrane z elektronicznych akt pacjentów lub Fundacji Monitorowania HIV podczas 2-letniej wizyty kontrolnej:

Historia medyczna ostatnich 2 lat:

1. Data wizyty kontrolnej po 2 latach
2. Waga
3. Ostatnie znane ciśnienie krwi (i data pomiaru)

4. Odpowiedź cART ostatnie 2 lata

   • Liczba pozostałości wiremii: ostatnie 2 lata
   • Liczba blipów wirusowych (20-200): ostatnie 2 lata
   • Liczba wiremii (200-1000): ostatnie 2 lata
   • Liczba nieudanych cART (>1000): ostatnie 2 lata
   • liczba CD4
   • Stosunek CD4/CD8 (jeśli jest znany)

5. Warunki oportunistyczne trwają 2 lata

   • Nic
   • MTB
   • Infekcje grzybowe
   • Infekcje pasożytnicze,
   • Infekcje bakteryjne

6. Nowotwory złośliwe w ciągu ostatnich 2 lat

   • Nic
   • Jeśli tak, proszę określić, jakiego rodzaju, kiedy i leczenia

7. Oznaki/objawy chorób układu krążenia w ciągu ostatnich 2 lat:

   • Nic
   • Udar/TIA
   • Angina piersiowa
   • Zawał mięśnia sercowego
   • Claudicatio przerywane
   • Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa
   • Inny …

8. Nowe SOA w ciągu ostatnich 2 lat

   • HAV: tak/nie, jeśli tak: leczenie i jak często

   • HBV:

     • Zainfekowane: infekcja aktywna (PCR+), infekcja nieaktywna,

     • Szczepienia: Nie/Tak

       • Raz z anty-HBs > 100
       • Dwukrotne szczepienie prowadzi do
   • anty-HBs > 100

   • anty-HBs < 100

     • Brak infekcji
   • HCV: tak/nie, jeśli tak: leczenie i jak często
   • Czynności: tak/nie: jeśli tak: leczenie i jak często
   • Chlamydia/Go: tak/nie: jeśli tak: leczenie i jak często

9. Zakażenie COVID-19 przed lub po rozpoczęciu cART:

   • Czy wykonano test na obecność COVID-19, a jeśli tak, rodzaj testu, jeśli jest znany (PCR lub test antygenowy), datę testu i wynik testu laboratoryjnego na obecność COVID-19 (pozytywny lub negatywny)
   • Wyniki serologiczne COVID-19
   • Rejestruj przyjęcia do szpitala związane z COVID-19
   • Szczepienie na COVID-19: rodzaj i data(y)

   • Skutki uboczne szczepienia na COVID-19:

     • Łagodne: ogólne złe samopoczucie, zmęczenie, ból mięśni, ból w miejscu wstrzyknięcia, dreszcze, ból głowy.
     • Umiarkowane: łagodne objawy w stopniu wymaganym (samo)leczenie/łagodzenie bólu.
     • Ciężkie: gorączka > 38,5 stopni Celsjusza i/lub jeden lub więcej dni przykuty do łóżka

10. schematów cART w ciągu ostatnich 2 lat

    • Powody zmiany dostępne w „Stichting HIV Monitoring”
11. Przepisane leczenie skojarzone
12. Pełna aktualna lista leków

Badanie lekarskie

• Objawy mięsaka Kaposiego
• Limfadenopatia
• W celu określenia poziomów leków: kiedy była ostatnia data i godzina zażycia leku na HIV?
• Inne nieprawidłowości: …

Profil ryzyka sercowo-naczyniowego:

• D:A:D (R) i wyniki Framingham
• EKG

Wyniki badań laboratoryjnych z daty najbliższej wizyty kontrolnej:

• Pełna morfologia krwi
• Enzymy wątrobowe (ALAT, AF, bilirubina)
• Kreatynina
• HIV-RNA
• Liczba CD4 i CD8
• Glukoza
• Profil lipidowy
• TPHA/VDRL

• Serologia HCV

  o Jeśli wynik jest pozytywny, HCV PCR

• Diagnostyka HPV u kobiet (PAP, PCR)
• Diagnostyka moczu