2000 Programma di partenariato per la genomica funzionale umana dell'HIV (2000HIV)

Popolazione in studio Verrà costruita una coorte con un totale di 2000 pazienti affetti da HIV, composta da una coorte di scoperta (n=1200) e una coorte di conferma (n=800). Gli investigatori stimano un periodo di inclusione di 2 anni e un periodo di follow-up di 2 anni e si adopereranno per l'inclusione di diversi fenotipi clinici come i non progressisti a lungo termine (~ 2-3%), i non responsivi immunologici (~ 3% ), e progressisti rapidi (~ 4-5%) e pazienti del gruppo a rischio classico come uomini che hanno rapporti sessuali con uomini (MSM), femmine e soggetti dell'Africa subsahariana. I pazienti saranno reclutati dai seguenti centri olandesi per il trattamento dell'HIV: Radboudumc (Nijmegen), Erasmus MC (Rotterdam), OLVG (Amsterdam), Elisabeth Twee-Steden Ziekenhuis (Tilburg).

Non è possibile fornire un calcolo della dimensione del campione a causa delle frequenze variabili dei vari tratti nell'interazione genoma-microbioma e del loro effetto sulla produzione di citochine. A causa della natura esplorativa di questo studio, il calcolo delle dimensioni sarà variabile a seconda del tipo di polimorfismo analizzato. Le frequenze delle varie classi di microrganismi nel microbioma colonizzante non sono note nella nostra popolazione di studio e pertanto è impossibile eseguire calcoli di potenza.

Precedenti studi nel progetto Human Functional Genomics hanno valutato i tratti del microbioma in 250-500 individui. Un precedente studio HFGP includeva una coorte uniforme di 200 individui con infezione da HIV (tutti MSM). Il presente studio includerà anche pazienti con infezione da HIV con un fenotipo più estremo, femmine e soggetti originari dell'Africa sub-sahariana. Per questo motivo, i ricercatori hanno deciso di aumentare il numero di individui testati a 2000, costituiti da una coorte di scoperta di 1200 soggetti e una coorte di conferma di 800 partecipanti.

Visite di studio e procedure All'inclusione

1. Gli investigatori raccoglieranno metadati utilizzando questionari sullo stile di vita, sulla salute e sui sintomi clinici, compresi i sintomi neuropsichiatrici. I dati rilevanti saranno raccolti anche dalle cartelle cliniche dei pazienti nei centri medici e dalla Fondazione per il monitoraggio dell'HIV.

2. La co-patologia sarà valutata:

   • Verranno raccolti i punteggi di rischio cardiovascolare (punteggio di rischio D:A:D e punteggio Framingham CVD) nonché le misurazioni dell'ECG e dello spessore intima-media (IMT).
   • Valutazione della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) mediante ecografia epatica e FibroScan.

3. Verrà prelevato il sangue (90 ml):

   • Il DNA sarà isolato per l'analisi genetica ed epigenetica.
   • La funzione del sistema immunitario sarà analizzata a diversi livelli utilizzando i globuli bianchi circolanti dal sangue venoso.
   • Verranno analizzati il ​​metabolismo e la proteomica
   • Analisi virologica, caratterizzazione del serbatoio dell'HIV, della resistenza all'HIV e delle sequenze virali nel DNA e nell'RNA circolanti.
4. L'analisi del microbioma sarà eseguita su campioni di feci e saliva.
5. Il campione di urina verrà raccolto per le misurazioni della creatinina e del microbioma.

Dopo 2 anni di follow-up

1. Gli investigatori raccoglieranno metadati utilizzando questionari sullo stile di vita, sulla salute e sui sintomi clinici, compresi i sintomi neuropsichiatrici. I dati rilevanti saranno raccolti anche dalle cartelle cliniche dei pazienti nei centri medici e dalla Fondazione per il monitoraggio dell'HIV.

2. La co-patologia sarà valutata:

   • Verranno raccolti i punteggi di rischio cardiovascolare (punteggio di rischio D:A:D e punteggio Framingham CVD) così come l'ECG.
   • Valutazione della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) mediante ecografia epatica e FibroScan.
3. Verranno raccolti campioni di sangue (10 ml) per l'analisi dei biomarcatori e dei parametri di infezione/infiammazione.

Procedura di consenso informato del paziente I pazienti saranno sempre contattati prima da un medico curante o da un infermiere specializzato. Verranno fornite loro informazioni e verrà chiesto se un medico-ricercatore può contattare il paziente. Se c'è il consenso orale per questo, il ricercatore contatta il paziente in una settimana per chiedere se è interessato a partecipare allo studio. il medico-ricercatore risponderà alle domande del paziente e pianificherà la prima visita. La procedura di consenso informato sarà condotta durante la prima visita del paziente.

Procedure del registro dei pazienti Tutti i dati dei pazienti saranno registrati solo in forma codificata in un database sicuro con traccia di audit e modifica (CASTOR EDC). Durante la procedura di consenso informato, al paziente viene fornito un codice dello studio. I dati identificativi del paziente e il codice dello studio sono conservati in un file chiave protetto da password, accessibile solo al team di ricerca locale. Nessun dato identificativo del paziente lascerà il centro medico locale.

Nei questionari e nelle eCRF in CASTOR, gli investigatori inseriranno il maggior numero possibile di controlli dei dati

Biomateriali Tutto il biomateriale (sangue, feci, urina, saliva) sarà trasportato e processato nel laboratorio di Medicina Interna Sperimentale del Radboudumc a Nijmegen. Qui, anche tutto il biomateriale sarà immagazzinato collettivamente. Tutti i materiali saranno manipolati e conservati solo sotto il codice dello studio del paziente.

Monitoraggio Il monitoraggio sarà eseguito da un monitor indipendente secondo le ultime linee guida della Federazione olandese dei centri medici universitari. Sarà prevista una visita di apertura e chiusura in forma plenaria con tutti i centri di Radboudumc. Ci sarà una visita in più per centro. Durante queste visite verranno controllati i consensi informati, nonché i criteri di inclusione ed esclusione e la verifica dei dati di origine in un piccolo sottoinsieme dei partecipanti totali.

Raccolta dati per anagrafe pazienti

Dati di riferimento raccolti dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti o dalla Fondazione per il monitoraggio dell'HIV durante la visita di inclusione:

Storia medica:

1. Data di inclusione
2. Lunghezza e peso
3. Ultima pressione sanguigna nota (e data misurata)
4. Data di sieroconversione (se nota)
5. Data del primo test sieropositivo
6. Data inizio cART

7. Comportamento a rischio di trasmissione dell'HIV:

   • MSM
   • Eterosessuale
   • Uso di droghe per via parenterale
   • Emoderivati ​​contaminati
   • Sconosciuto
8. Primo conteggio di CD4
9. nadir CD4
10. Rapporto CD4/CD8 pre-cART
11. Stadio HIV all'inizio cART secondo i criteri CDC
12. Zenit dell'RNA dell'HIV pre-cART

13. Condizioni opportunistiche prima dell'inizio cART

    • Nessuno
    • MTB
    • Infezioni fungine
    • Infezioni parassitarie,
    • Infezioni batteriche

14. Neoplasie prima dell'inizio cART

    • Nessuno
    • Se sì, specificare di che tipo, quando e trattamento

15. Altri problemi medici noti prima dell'inizio della cART, che richiedono un trattamento a lungo termine

    • Nessuno
    • Se sì, specificare di che tipo, quando e trattamento

16. Carrello di risposta:

    • Periodo tra inizio cART e carica virale < 500 (mesi)

    • Carica virale:

      • Non rilevabile dopo 24 settimane: sì/no
      • Numero/frequenza di viremia residua (test positivo con segnale <50 copie): ultimo anno e ultimi 5 anni
      • Numero di blip virali (50-200): l'anno scorso e gli ultimi 5 anni
      • Numero di viremie: 200-1000: ultimo anno e ultimi 5 anni
      • Numero di cART falliti (>1000): l'anno scorso e gli ultimi 5 anni
      • Mutazioni associate alla resistenza pre-cART e dopo il fallimento
      • Ricostituzione CD4
      • Rapporto CD4/CD8 e normalizzazione >1 sì/no dopo l'inizio della cART
17. IRIS, sì/no

18. Condizioni opportunistiche dopo l'avvio del cART (se note)

    • Nessuno
    • MTB
    • Infezioni fungine
    • Infezioni parassitarie,
    • Infezioni batteriche

19. Neoplasie dopo l'inizio della cART (se nota)

    • Nessuno
    • Se sì, specificare di che tipo, quando e trattamento

20. Malattie vascolari dopo l'inizio della cART:

    • Nessuno
    • Ictus/TIA
    • Angina pectoris
    • Infarto miocardico
    • Claudicatio intermittens
    • Tromboembolia venosa
    • Altro …

21. Così come

    • Nessuno
    • HAV: sì/no, se sì: trattamento e quanto spesso

    • virus dell'epatite B:

      • Infetto: infezione attiva (PCR+) o infezione non attiva

      • Vaccinazione: No/Sì

        • Una volta con anti-HBs> 100
        • Due volte la vaccinazione che porta a
    • anti-HBs> 100

    • anti-HBs < 100

      • Nessuna infezione
    • HCV: sì/no, se sì: trattamento e quanto spesso
    • Lues: sì/no: se sì: trattamento e quanto spesso
    • Chlamydia/Go: sì/no: se sì: trattamento e quanto spesso
    • HPV

22. Infezione da COVID-19 prima o dopo l'avvio della cART:

    • È stato eseguito un test COVID-19 e, in tal caso, tipo di test se noto (test PCR o antigene), data del test e risultato del test di laboratorio per COVID-19 (positivo o negativo)
    • Risultati della sierologia COVID-19
    • Registra i ricoveri ospedalieri correlati a COVID-19
    • Vaccinazione COVID-19: tipo e data/e

    • Effetti collaterali della vaccinazione contro il COVID-19:

      • Lieve: malessere generale, affaticamento, dolore muscolare, dolore al sito di iniezione, brividi, mal di testa.
      • Moderato: sono necessari sintomi lievi fino all'estensione (auto)farmaci/sollievo dal dolore.
      • Grave: febbre >38,5 gradi Celsius e/o uno o più giorni costretti a letto

23. regimi cART

    • Motivi per il passaggio
24. Co-medicazione prescritta
25. Elenco completo dei farmaci attuali

Esame fisico

• Segni di sarcoma di Kaposi
• Linfoadenopatia
• Per la determinazione dei livelli di farmaco: quando è stata l'ultima data e ora in cui è stato assunto il farmaco per l'HIV?
• Altre anomalie: …

Profilo di rischio cardiovascolare:

• D:A:D (R) e Framingham segnano
• ECG

Risultati di laboratorio della data più vicina alla data di inclusione (cura standard almeno una volta all'anno secondo le linee guida olandesi):

• Emocromo completo
• Enzimi epatici (ALAT, AF, bilirubina)
• Creatinina
• HIV-RNA
• Conta CD4 e CD8
• Glucosio
• Profilo lipidico
• TPHA/VDRL

• Sierologia HCV (per tutti i soggetti a rischio, come MSM e i.v. tossicodipendenti)

  • Se positivo, HCV PCR
• Diagnostica HPV nelle femmine (PAP, PCR)
• Diagnostica delle urine (se disponibile): α1-microglobulina, proteine, albumina, fosfato, creatinina

Dati basali raccolti dalle cartelle cliniche elettroniche dei pazienti o dall'HIV Monitoring Foundation durante la visita di follow-up a 2 anni:

Anamnesi degli ultimi 2 anni:

1. Data della visita di follow-up a 2 anni
2. Peso
3. Ultima pressione sanguigna nota (e data misurata)

4. Risposta cART ultimi 2 anni

   • Numero di viremia residua: ultimi 2 anni
   • Numero di blip virali (20-200): ultimi 2 anni
   • Numero di viremie (200-1000): ultimi 2 anni
   • Numero di cART falliti (>1000): ultimi 2 anni
   • Conta CD4
   • Rapporto CD4/CD8 (se noto)

5. Le condizioni opportunistiche durano 2 anni

   • Nessuno
   • MTB
   • Infezioni fungine
   • Infezioni parassitarie,
   • Infezioni batteriche

6. Neoplasie negli ultimi 2 anni

   • Nessuno
   • Se sì, specificare di che tipo, quando e trattamento

7. Segni/sintomi di malattie cardiovascolari negli ultimi 2 anni:

   • Nessuno
   • Ictus/TIA
   • Angina pectoris
   • Infarto miocardico
   • Claudicatio intermittens
   • Tromboembolia venosa
   • Altro …

8. Nuove SOA negli ultimi 2 anni

   • HAV: sì/no, se sì: trattamento e quanto spesso

   • virus dell'epatite B:

     • Infetto: infezione attiva (PCR+), infezione non attiva,

     • Vaccinazione: No/Sì

       • Una volta con anti-HBs> 100
       • Due volte la vaccinazione che porta a
   • anti-HBs> 100

   • anti-HBs < 100

     • Nessuna infezione
   • HCV: sì/no, se sì: trattamento e quanto spesso
   • Lues: sì/no: se sì: trattamento e quanto spesso
   • Chlamydia/Go: sì/no: se sì: trattamento e quanto spesso

9. Infezione da COVID-19 prima o dopo l'avvio della cART:

   • È stato eseguito un test COVID-19 e, in tal caso, tipo di test se noto (test PCR o antigene), data del test e risultato del test di laboratorio per COVID-19 (positivo o negativo)
   • Risultati della sierologia COVID-19
   • Registra i ricoveri ospedalieri correlati a COVID-19
   • Vaccinazione COVID-19: tipo e data/e

   • Effetti collaterali della vaccinazione contro il COVID-19:

     • Lieve: malessere generale, affaticamento, dolore muscolare, dolore al sito di iniezione, brividi, mal di testa.
     • Moderato: sono necessari sintomi lievi fino all'estensione (auto)farmaci/sollievo dal dolore.
     • Grave: febbre >38,5 gradi Celsius e/o uno o più giorni costretti a letto

10. regimi cART negli ultimi 2 anni

    • Motivi per il passaggio disponibili da 'Stichting HIV Monitoring'
11. Co-medicazione prescritta
12. Elenco completo dei farmaci attuali

Esame fisico

• Segni di sarcoma di Kaposi
• Linfoadenopatia
• Per la determinazione dei livelli di farmaco: quando è stata l'ultima data e ora in cui è stato assunto il farmaco per l'HIV?
• Altre anomalie: …

Profilo di rischio cardiovascolare:

• D:A:D (R) e Framingham segnano
• ECG

Risultati di laboratorio della data più vicina alla data della visita di follow-up:

• Emocromo completo
• Enzimi epatici (ALAT, AF, bilirubina)
• Creatinina
• HIV-RNA
• Conta CD4 e CD8
• Glucosio
• Profilo lipidico
• TPHA/VDRL

• Sierologia dell'HCV

  o Se positivo, HCV PCR

• Diagnostica HPV nelle femmine (PAP, PCR)
• Diagnostica delle urine