Fase III-studie van inductie- en consolidatiechemotherapie met venetoclax bij patiënten met nieuw gediagnosticeerde AML of MDS-EB-2

Inclusiecriteria:

1. Patiënten met nieuw gediagnosticeerde acute myeloïde leukemie (AML) of myelodysplastisch syndroom met overtollige blasten-2 (MDS-EB2) volgens de classificatie van de Wereldgezondheidsorganisatie (WHO).
2. Leeftijd ≥ 18 jaar, geen maximale leeftijdsgrens.
3. Patiënt komt in aanmerking voor intensieve chemotherapie.
4. Prestatiestatus Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 bij randomisatie.
5. Moleculaire analyse centraal uitgevoerd in AMLSG- en HOVON-laboratoria.
6. Adequate nierfunctie zoals blijkt uit serumcreatinine ≤ 2,0 × bovengrens van norm (ULN) of creatinineklaring > 40 ml/min op basis van de Cockcroft-Gault glomerulaire filtratiesnelheid (GFR).

7. Adequate leverfunctie zoals blijkt uit:

   • Serum totaal bilirubine ≤ 2,5 x ULN, tenzij beschouwd als gevolg van de ziekte van Gilbert, of betrokkenheid van leukemie na goedkeuring door de coördinerend onderzoeker of onderzoekscoördinator
   • Aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT) en alkalische fosfatase (ALP) ≤ 3,0 × ULN, tenzij overwogen wegens betrokkenheid van leukemie na goedkeuring door de coördinerend onderzoeker of onderzoekscoördinator
8. Geen eerdere chemotherapie voor AML behalve hydroxyurea gedurende maximaal 14 dagen tijdens de diagnostische screeningsfase voor de controle van perifere leukemische blasten bij patiënten met leukocytose (bijv. aantal witte bloedcellen [WBC] > 25x109/l); patiënten zijn mogelijk eerder behandeld met erytroïde stimulerende middelen (ESA) of hypomethylerende middelen (HMA's) voor een voorafgaande fase van MDS; ESA's en HMA's moeten minimaal vier weken voor inschrijving worden stopgezet.
9. Proefpersonen mogen 7 dagen voor inschrijving geen bekende sterke of matige CYP3A-inductor hebben gekregen. Proefpersonen mogen geen bekende medische aandoeningen hebben die chronische therapie met matige of sterke CYP3A-inductoren vereisen.

10. Vrouwelijke patiënt moet ofwel:

    • Niet vruchtbaar zijn:

      • Postmenopauzale (gedefinieerd als ten minste 1 jaar zonder enige menstruatie)
      • Gedocumenteerd chirurgisch steriel of status na hysterectomie (minstens 1 maand voorafgaand aan screening)

    • Of, als u zwanger kunt worden (niet chirurgisch steriel (bijv. gedocumenteerde hysterectomie, bilaterale ovariëctomie, bilaterale salpingectomie of congenitaal steriel) en niet postmenopauzaal)

      • Niet van plan om zwanger te worden tijdens het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel
      • En een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben bij screening

      • En, als u heteroseksueel actief bent, stem ermee in om consistent één zeer effectieve* in combinatie toe te passen op een barrièremethode voor de duur van het onderzoek en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel

        * Zeer effectieve vormen van anticonceptie zijn onder meer

      • Consistent en correct gebruik van gevestigde hormonale anticonceptiva die de ovulatie remmen (hormonale anticonceptie is alleen een zeer effectieve methode van anticonceptie als een gecombineerde [oestrogeen- en progestageenbevattende] hormonale anticonceptie of een hormonale anticonceptie met alleen progestageen - beide geassocieerd met remming van de ovulatie - is gebruikt.
      • Gevestigd intra-uterien apparaat (IUD) of intra-uterien systeem (IUS)
      • Bilaterale occlusie van de eileiders
      • Vasectomie - een vasectomie is een zeer effectieve anticonceptiemethode, op voorwaarde dat de afwezigheid van sperma is bevestigd. Als dit niet het geval is, moet een aanvullende, zeer effectieve anticonceptiemethode worden gebruikt.
      • Man is onvruchtbaar vanwege een bilaterale orchidectomie.

      • Seksuele onthouding wordt alleen als een zeer effectieve methode beschouwd als het wordt gedefinieerd als het afzien van heteroseksuele activiteit gedurende de gehele risicoperiode die aan het onderzoeksgeneesmiddel is verbonden. De betrouwbaarheid van seksuele onthouding moet worden beoordeeld in relatie tot de duur van de klinische studie en de gewenste en gebruikelijke levensstijl van de patiënt.

        *Lijst is niet allesomvattend. Voorafgaand aan de inschrijving is de onderzoeker verantwoordelijk voor het bevestigen van de patiënt dat hij zeer effectieve vormen van anticonceptie zal gebruiken in combinatie met een barrièremethode volgens lokaal aanvaarde normen gedurende de in het protocol gedefinieerde periode.

      • Vrouwelijke patiënten moeten ermee instemmen geen borstvoeding te geven vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode, en gedurende 2 maanden en 1 week na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
      • Vrouwelijke patiënten mogen geen eicellen doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
11. Mannen moeten een latex condoom gebruiken tijdens elk seksueel contact met WOCBP, zelfs als ze een succesvolle vasectomie hebben ondergaan en moeten ermee instemmen geen kind te verwekken (tijdens de therapie en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel). Bovendien moeten hun vrouwelijke partners die zwanger kunnen worden een zeer effectieve methode van anticonceptie gebruiken.
12. Mannelijke patiënten mogen geen sperma doneren vanaf de screening en gedurende de onderzoeksperiode en gedurende 6 maanden na de laatste toediening van het onderzoeksgeneesmiddel.
13. In staat om een ​​geïnformeerd toestemmingsformulier (ICF) te begrijpen en te ondertekenen.

Uitsluitingscriteria:

1. Acute promyelocytische leukemie (APL) met t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; of een van de andere pathognomonische variant chromosomale translocaties / fusiegenen.
2. AML met BCR-ABL1; of myeloïde blastaire crisis van CML.
3. Patiënten met AML en activerende FLT3-mutaties die toegang hebben (inclusief vergoeding) tot behandeling met een FLT3-remmer die is goedgekeurd voor eerstelijnsbehandeling van AML.
4. Voorafgaande behandeling van MDS met intensieve chemotherapie of allogene hematopoëtische celtransplantatie (HCT) met curatieve intentie.

5. Significante actieve hartziekte binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder:

   • New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen;
   • Myocardinfarct;
   • Instabiele angina pectoris en/of beroerte;
   • Ernstige hartritmestoornissen
   • Linkerventrikelejectiefractie (LVEF) <40% door middel van echografie verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
6. Ernstige obstructieve of restrictieve ventilatiestoornis.
7. Gelijktijdige toediening van matige/sterke CYP-remmers tijdens de DLT-observatieperiode voor proefpersonen in het dosisbepalingsgedeelte van het onderzoek.
8. Klinische symptomen die wijzen op actieve leukemie van het centrale zenuwstelsel (CZS) of bekende CZS-leukemie. Evaluatie van cerebrospinale vloeistof (CSF) tijdens screening is alleen nodig als er tijdens de screening een klinisch vermoeden bestaat van betrokkenheid van het CZS door leukemie.
9. Actieve infectie, waaronder hepatitis B of hepatitis C of infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV), die bij randomisatie niet onder controle is en de onderzoeksdoelstellingen kan verstoren of die de proefpersoon kan blootstellen aan onnodige risico's door deelname aan de klinische studie; een infectie die onder controle is met een goedgekeurde antibiotische/antivirale/antischimmelbehandeling die geen sterke of matige CYP3A-inductor is, is toegestaan.
10. Onmiddellijk levensbedreigende, ernstige complicaties van leukemie zoals ongecontroleerde bloeding en/of gedissemineerde intravasculaire coagulatie.
11. Aandoeningen die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken.

12. Patiënten met een momenteel actieve tweede maligniteit. Patiënten worden niet beschouwd als patiënten met een momenteel actieve maligniteit als ze de therapie hebben voltooid en volgens hun arts een risico van < 30% hebben op terugval binnen een jaar. Onderwerpen met de volgende geschiedenis/gelijktijdige aandoeningen zijn echter toegestaan:

    • Basaal- of plaveiselcelcarcinoom van de huid;
    • Carcinoom in situ van de baarmoederhals;
    • Carcinoom in situ van de borst;
    • Incidentele histologische bevinding van prostaatkanker.
13. Ontvangst van levend, verzwakt vaccin binnen 30 dagen voorafgaand aan opname in de studie (OPMERKING: proefpersonen, indien ingeschreven, mogen tijdens de studie en tot 6 maanden na de therapie geen levend vaccin krijgen).
14. Ernstige neurologische of psychiatrische stoornis die het vermogen verstoort om geïnformeerde toestemming te geven.
15. Bekende of vermoede overgevoeligheid voor een van de gebruikte chemotherapeutica.
16. Geen toestemming voor registratie, opslag en verwerking van de individuele ziektekenmerken en beloop alsmede informatie van de huisarts over studiedeelname.
17. Geen toestemming voor biobanking van biologische monsters van de patiënt.
18. Deelname aan andere prospectieve studies met antileukemische en/of experimentele middelen.
19. De patiënte is zwanger of geeft borstvoeding, of is van plan zwanger te worden tijdens het onderzoek.