Studio di fase III sulla chemioterapia di induzione e consolidamento con Venetoclax in pazienti con LMA di nuova diagnosi o MDS-EB-2

Criterio di inclusione:

1. Pazienti con leucemia mieloide acuta (LMA) di nuova diagnosi o sindrome mielodisplastica con eccesso di blasti-2 (MDS-EB2) secondo la classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS).
2. Età ≥ 18 anni, nessun limite massimo di età.
3. Paziente considerato idoneo per chemioterapia intensiva.
4. Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 alla randomizzazione.
5. Analisi molecolare eseguita centralmente nei laboratori AMLSG e HOVON.
6. Funzionalità renale adeguata come evidenziato dalla creatinina sierica ≤ 2,0 × limite superiore della norma (ULN) o dalla clearance della creatinina > 40 mL/min sulla base della velocità di filtrazione glomerulare di Cockcroft-Gault (GFR).

7. Adeguata funzionalità epatica come evidenziato da:

   • Bilirubina totale sierica ≤ 2,5 × ULN a meno che non sia considerato dovuto alla malattia di Gilbert o al coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore coordinatore o del coordinatore dello studio
   • Aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT) e fosfatasi alcalina (ALP) ≤ 3,0 × ULN, a meno che non siano considerati dovuti a coinvolgimento leucemico dopo l'approvazione da parte dello sperimentatore coordinatore o del coordinatore dello studio
8. Nessuna precedente chemioterapia per AML ad eccezione dell'idrossiurea per un massimo di 14 giorni durante la fase di screening diagnostico per il controllo dei blasti leucemici periferici in pazienti con leucocitosi (ad esempio, conta dei globuli bianchi [WBC] > 25x109/L); i pazienti possono essere stati trattati in precedenza con agenti stimolanti l'eritroide (ESA) o agenti ipometilanti (HMA) per una fase antecedente di MDS; ESA e HMA devono essere interrotti almeno quattro settimane prima dell'arruolamento.
9. I soggetti non devono aver ricevuto un induttore noto di CYP3A forte o moderato 7 giorni prima dell'arruolamento. I soggetti non devono avere condizioni mediche note che richiedano una terapia cronica con induttori del CYP3A moderati o forti.

10. La paziente donna deve:

    • Essere potenzialmente non fertile:

      • Postmenopausa (definita come almeno 1 anno senza mestruazioni)
      • Postisterectomia documentata chirurgicamente sterile o di stato (almeno 1 mese prima dello screening)

    • Oppure, se potenzialmente fertile (non chirurgicamente sterile (es. isterectomia documentata, ovariectomia bilaterale, salpingectomia bilaterale o sterile congenita) e non in postmenopausa)

      • - Non pianificare una gravidanza durante lo studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio
      • E avere un test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening

      • E, se eterosessuale attivo, accetta di applicare costantemente uno altamente efficace * in combinazione con un metodo di barriera per la durata dello studio e per 6 mesi dopo la somministrazione finale del farmaco in studio

        * Includono forme altamente efficaci di controllo delle nascite

      • Uso coerente e corretto di contraccettivi ormonali consolidati che inibiscono l'ovulazione (la contraccezione ormonale è solo un metodo altamente efficace di controllo delle nascite, se una contraccezione ormonale combinata [contenente estrogeni e progestinici] o una contraccezione ormonale a base di solo progestinico - entrambe associate all'inibizione dell'ovulazione - viene usato.
      • Dispositivo intrauterino stabilito (IUD) o sistema intrauterino (IUS)
      • Occlusione tubarica bilaterale
      • Vasectomia: una vasectomia è un metodo contraccettivo altamente efficace a condizione che sia stata confermata l'assenza di spermatozoi. In caso contrario, deve essere utilizzato un metodo contraccettivo aggiuntivo altamente efficace.
      • Il maschio è sterile a causa di un'orchiectomia bilaterale.

      • L'astinenza sessuale è considerata un metodo altamente efficace solo se definita come l'astensione dall'attività eterosessuale durante l'intero periodo di rischio associato al farmaco in studio. L'affidabilità dell'astinenza sessuale deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del paziente.

        *L'elenco non è tutto compreso. Prima dell'arruolamento, lo sperimentatore è responsabile di confermare che il paziente utilizzerà forme altamente efficaci di controllo delle nascite in combinazione con un metodo di barriera secondo gli standard accettati a livello locale durante il periodo definito dal protocollo.

      • La paziente deve accettare di non allattare al seno a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 2 mesi e 1 settimana dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
      • La paziente non deve donare ovuli a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco oggetto dello studio.
11. Gli uomini devono usare un preservativo in lattice durante qualsiasi contatto sessuale con WOCBP, anche se sono stati sottoposti con successo a una vasectomia e devono accettare di evitare di procreare (durante la terapia e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio). Inoltre, le loro partner donne in età fertile devono utilizzare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace.
12. Il paziente di sesso maschile non deve donare lo sperma a partire dallo screening e per tutto il periodo dello studio e per 6 mesi dopo l'ultima somministrazione del farmaco in studio.
13. In grado di comprendere e disposto a firmare un modulo di consenso informato (ICF).

Criteri di esclusione:

1. Leucemia promielocitica acuta (LPA) con t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; o una delle altre traslocazioni cromosomiche varianti patognomoniche / geni di fusione.
2. AML con BCR-ABL1; o crisi blastica mieloide della LMC.
3. Pazienti con LMA e mutazioni attivanti di FLT3 che hanno accesso (incluso il rimborso) al trattamento con un inibitore FLT3 approvato per la terapia di prima linea dell'AML.
4. Precedente trattamento di MDS con chemioterapia intensiva o trapianto allogenico di cellule ematopoietiche (HCT) con intento curativo.

5. Cardiopatia attiva significativa nei 6 mesi precedenti l'inizio del trattamento in studio, tra cui:

   • insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA);
   • Infarto miocardico;
   • Angina instabile e/o ictus;
   • Aritmie cardiache gravi
   • Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) <40% mediante ecografia ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio
6. Grave disturbo della ventilazione ostruttiva o restrittiva.
7. Co-somministrazione di inibitori del CYP moderati/forti durante il periodo di osservazione della DLT per i soggetti nella parte dello studio relativa alla determinazione della dose.
8. Sintomi clinici suggestivi di leucemia attiva del sistema nervoso centrale (SNC) o leucemia nota del SNC. La valutazione del liquido cerebrospinale (CSF) durante lo screening è richiesta solo se vi è un sospetto clinico di coinvolgimento del SNC da parte della leucemia durante lo screening.
9. Infezione attiva, inclusa l'epatite B o l'epatite C o l'infezione da virus dell'immunodeficienza umana (HIV), che non è controllata alla randomizzazione e può interferire con gli obiettivi dello studio o che potrebbe esporre il soggetto a un rischio eccessivo attraverso la partecipazione alla sperimentazione clinica; è consentita un'infezione controllata con un trattamento antibiotico/antivirale/antimicotico approvato che non sia un induttore forte o moderato del CYP3A.
10. Complicanze gravi e pericolose per la vita immediata della leucemia come sanguinamento incontrollato e/o coagulazione intravascolare disseminata.
11. Condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale.

12. Pazienti con una seconda neoplasia attualmente attiva. I pazienti non sono considerati affetti da un tumore maligno attualmente attivo, se hanno completato la terapia e sono considerati dal loro medico a rischio < 30% di recidiva entro un anno. Tuttavia, sono ammessi soggetti con le seguenti anamnesi/condizioni concomitanti:

    • Carcinoma a cellule basali o squamose della pelle;
    • Carcinoma in situ della cervice;
    • Carcinoma in situ della mammella;
    • Reperto istologico incidentale di cancro alla prostata.
13. Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'inclusione nello studio (NOTA: i soggetti, se arruolati, non devono ricevere vaccino vivo durante lo studio e fino a 6 mesi dopo la terapia).
14. Grave disturbo neurologico o psichiatrico che interferisce con la capacità di dare un consenso informato.
15. Ipersensibilità nota o sospetta a uno qualsiasi degli agenti chemioterapici utilizzati.
16. Nessun consenso per la registrazione, l'archiviazione e l'elaborazione delle caratteristiche e del decorso della singola malattia, nonché le informazioni del medico di famiglia sulla partecipazione allo studio.
17. Nessun consenso per il biobancaggio dei campioni biologici del paziente.
18. Partecipazione ad altri studi prospettici con agenti antileucemici e/o sperimentali.
19. La paziente è una donna incinta o in allattamento o prevede di rimanere incinta durante lo studio.