Studie fáze III indukční a konsolidační chemoterapie s venetoclaxem u pacientů s nově diagnostikovanou AML nebo MDS-EB-2

Kritéria pro zařazení:

1. Pacienti s nově diagnostikovanou akutní myeloidní leukémií (AML) nebo myelodysplastickým syndromem s nadbytkem blastů-2 (MDS-EB2) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace (WHO).
2. Věk ≥ 18 let, horní věková hranice není stanovena.
3. Pacient považován za způsobilého pro intenzivní chemoterapii.
4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ≤ 2 při randomizaci.
5. Molekulární analýza centrálně prováděná v laboratořích AMLSG a HOVON.
6. Adekvátní renální funkce doložená sérovým kreatininem ≤ 2,0 × horní hranice normy (ULN) nebo clearance kreatininu >40 ml/min na základě Cockcroft-Gaultovy glomerulární filtrace (GFR).

7. Adekvátní jaterní funkce, o čemž svědčí:

   • Celkový bilirubin v séru ≤ 2,5 × ULN, pokud se to neuvažuje v důsledku Gilbertovy choroby nebo leukemického postižení po schválení koordinujícím zkoušejícím nebo koordinátorem hodnocení
   • Aspartátaminotransferáza (AST), alaninaminotransferáza (ALT) a alkalická fosfatáza (ALP) ≤ 3,0 × ULN, pokud se neuvažuje kvůli leukemickému postižení po schválení koordinujícím zkoušejícím nebo koordinátorem hodnocení
8. Žádná předchozí chemoterapie pro AML kromě hydroxyurey po dobu až 14 dnů během diagnostické screeningové fáze pro kontrolu periferních leukemických blastů u pacientů s leukocytózou (např. počet bílých krvinek [WBC] > 25x109/l); pacienti mohli mít předchozí léčbu erytroidními stimulujícími látkami (ESA) nebo hypometylačními látkami (HMA) pro předchozí fázi MDS; ESA a HMA musí být ukončeny nejméně čtyři týdny před zápisem.
9. Subjekty nesměly dostat známý silný nebo středně silný induktor CYP3A 7 dní před zařazením. Subjekty nesmí mít žádné známé zdravotní stavy vyžadující chronickou terapii středně silnými nebo silnými induktory CYP3A.

10. Pacientka musí buď:

    • Být nedětský potenciál:

      • Postmenopauza (definovaná jako minimálně 1 rok bez menstruace)
      • Zdokumentovaná chirurgicky sterilní nebo stav po hysterektomii (nejméně 1 měsíc před screeningem)

    • Nebo pokud je v plodném věku (není chirurgicky sterilní (např. dokumentovaná hysterektomie, bilaterální ooforektomie, bilaterální salpingektomie nebo vrozená sterilní) a nikoli postmenopauzální)

      • Neplánuje otěhotnění během studie a 6 měsíců po posledním podání studovaného léku
      • A mít negativní těhotenský test z moči nebo séra na screeningu

      • A pokud jste heterosexuálně aktivní, souhlaste s důsledným používáním jedné vysoce účinné* v kombinaci s bariérovou metodou po dobu trvání studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku

        * Mezi vysoce účinné formy antikoncepce patří

      • Důsledné a správné používání zavedené hormonální antikoncepce, která inhibuje ovulaci (hormonální antikoncepce je pouze vysoce účinnou metodou antikoncepce, pokud kombinovaná hormonální antikoncepce [obsahující estrogen a gestagen] nebo hormonální antikoncepce obsahující pouze gestagen - obojí spojené s inhibicí ovulace - se používá.
      • Zavedené nitroděložní tělísko (IUD) nebo nitroděložní systém (IUS)
      • Oboustranná okluze vejcovodů
      • Vasektomie - vasektomie je vysoce účinná antikoncepční metoda za předpokladu, že je potvrzena absence spermií. Pokud ne, měla by být použita další vysoce účinná metoda antikoncepce.
      • Samec je sterilní díky oboustranné orchiektomii.

      • Sexuální abstinence je považována za vysoce účinnou metodu pouze tehdy, je-li definována jako zdržení se heterosexuální aktivity po celou dobu rizika spojeného se studovaným lékem. Spolehlivost sexuální abstinence je třeba hodnotit ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu pacienta.

        *Seznam není úplný. Před zařazením do studie je zkoušející odpovědný za potvrzení toho, že pacientka bude během období definovaného protokolem používat vysoce účinné formy antikoncepce v kombinaci s bariérovou metodou podle místně uznávaných standardů.

      • Pacientka musí souhlasit s tím, že nebude kojit počínaje screeningem a po celou dobu studie a po dobu 2 měsíců a 1 týdne po posledním podání studovaného léku.
      • Pacientka nesmí darovat vajíčka počínaje screeningem a během období studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
11. Muži musí při jakémkoli sexuálním kontaktu s WOCBP používat latexový kondom, i když podstoupili úspěšnou vazektomii, a musí souhlasit s tím, že nebudou zplodit dítě (během terapie a po dobu 6 měsíců po poslední aplikaci studijního léku). Navíc jejich partnerky ve fertilním věku musí používat vysoce účinnou metodu antikoncepce.
12. Mužský pacient nesmí darovat sperma počínaje screeningem a během období studie a po dobu 6 měsíců po posledním podání studovaného léku.
13. Schopnost porozumět a ochotna podepsat formulář informovaného souhlasu (ICF).

Kritéria vyloučení:

1. Akutní promyelocytární leukémie (APL) s t(15;17)(q22;q12); PML-RARA; nebo jeden z dalších patognomických variant chromozomálních translokací/fúzních genů.
2. AML s BCR-ABL1; nebo myeloidní blastická krize CML.
3. Pacienti s AML a aktivujícími mutacemi FLT3, kteří mají přístup (včetně úhrady) k léčbě inhibitorem FLT3 schváleným pro léčbu první linie AML.
4. Předchozí léčba MDS intenzivní chemoterapií nebo alogenní transplantací hematopoetických buněk (HCT) s kurativním záměrem.

5. Významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně:

   • městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA);
   • Infarkt myokardu;
   • Nestabilní angina pectoris a/nebo mrtvice;
   • Těžké srdeční arytmie
   • Ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle ultrazvuku získaná během 28 dnů před zahájením studijní léčby
6. Těžká obstrukční nebo restriktivní ventilační porucha.
7. Společné podávání středně silných/silných inhibitorů CYP během období pozorování DLT u subjektů v části studie zaměřené na zjištění dávky.
8. Klinické příznaky naznačující aktivní leukémii centrálního nervového systému (CNS) nebo známou leukémii CNS. Vyšetření mozkomíšního moku (likvoru) během screeningu je nutné pouze v případě klinického podezření na postižení CNS leukémií během screeningu.
9. Aktivní infekce, včetně hepatitidy B nebo hepatitidy C nebo infekce virem lidské imunodeficience (HIV), která je při randomizaci nekontrolovaná a může narušovat cíle studie nebo která by mohla vystavit subjekt nepřiměřenému riziku prostřednictvím účasti v klinickém hodnocení; infekce kontrolovaná schválenou antibiotickou/virovou/antifungální léčbou, která není silným nebo středně silným induktorem CYP3A, je povolena.
10. Bezprostředně život ohrožující závažné komplikace leukémie, jako je nekontrolované krvácení a/nebo diseminovaná intravaskulární koagulace.
11. Stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci perorálně podávaných léků.

12. Pacienti s aktuálně aktivním druhým maligním onemocněním. Pacienti se nepovažují za pacienty s aktuálně aktivní malignitou, pokud dokončili léčbu a jejich lékař se domnívá, že mají < 30% riziko relapsu během jednoho roku. Jsou však povoleny subjekty s následující historií/současnými stavy:

    • bazální nebo spinocelulární karcinom kůže;
    • Karcinom in situ děložního čípku;
    • Karcinom prsu in situ;
    • Náhodný histologický nález rakoviny prostaty.
13. Příjem živé, atenuované vakcíny během 30 dnů před zařazením do studie (POZNÁMKA: subjekty, pokud jsou zařazeny, by neměly dostávat živou vakcínu během studie a do 6 měsíců po terapii).
14. Těžká neurologická nebo psychiatrická porucha narušující schopnost dát informovaný souhlas.
15. Známá nebo suspektní přecitlivělost na kteroukoli z používaných chemoterapeutických látek.
16. Žádný souhlas s registrací, uchováváním a zpracováním jednotlivých charakteristik a průběhu onemocnění a také informování rodinného lékaře o účasti ve studii.
17. Žádný souhlas pro biobankování biologických vzorků pacienta.
18. Účast na dalších prospektivních studiích s antileukemickými a/nebo zkoumanými látkami.
19. Pacientkou je těhotná nebo kojící žena nebo během studie plánuje otěhotnět.