Een studie om het herstel van de massabalans, het metabolietprofiel en de metabolietidentificatie van [14C]AZD9833 te beoordelen

Inclusiecriteria:

• Verstrekking van ondertekende en gedateerde, schriftelijke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan studiespecifieke procedures
• Tussen de 50 en 70 jaar oud op het moment van ondertekening van de geïnformeerde toestemming

• Gezonde postmenopauzale vrouwen, gedefinieerd als postmenopauzaal door aan het volgende criterium te voldoen:

  (a) amenorroe gedurende ten minste 12 maanden na stopzetting van alle exogene hormonale behandelingen en zonder alternatieve medische of chirurgische oorzaak en bevestigd door een FSH-resultaat van ≥30 IE/L

• Moet bereid en in staat zijn om te communiceren en deel te nemen aan het hele onderzoek
• Een body mass index (BMI) tussen 19,0 en 35,0 kg/m2 hebben, minimaal 50 kg en maximaal 100 kg wegen zoals gemeten bij de screening.
• Moet regelmatige stoelgang hebben (d.w.z. gemiddelde ontlastingsproductie van ≥1 en ≤3 ontlasting per dag)

Uitsluitingscriteria:

• Voorgeschiedenis van een klinisch significante ziekte of stoornis die, naar de mening van de onderzoeker, de vrijwilliger in gevaar kan brengen vanwege deelname aan het onderzoek, of de resultaten of het vermogen van de vrijwilliger om aan het onderzoek deel te nemen kan beïnvloeden
• Geschiedenis of aanwezigheid van GI, lever- of nierziekte, of enige andere aandoening waarvan bekend is dat deze de absorptie, distributie, metabolisme of uitscheiding van geneesmiddelen verstoort
• Elke klinisch significante ziekte, medische/chirurgische ingreep of trauma binnen 4 weken na de eerste toediening van IMP
• Voorgeschiedenis van of aanhoudende klinisch significante visuele stoornissen, inclusief maar niet beperkt tot visuele hallucinaties, migraine met visuele symptomen, wazig zien, frequente floaters/flitsen geassocieerd met andere symptomen zoals duizeligheid
• Alle klinisch significante afwijkingen in klinische chemie, hematologie of resultaten van urineonderzoek, bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker
• Alle klinisch significante abnormale bevindingen in vitale functies bij screening zoals beoordeeld door de onderzoeker, waaronder systolische bloeddruk <100 mmHg, diastolische bloeddruk <50 mmHg of hartslag <50 spm. Vitale functies buiten deze limieten kunnen één keer worden herhaald ter bevestiging
• Alle klinisch significante afwijkingen op het 12-leads ECG bij screening, zoals beoordeeld door de onderzoeker, inclusief niet-sinusritmen, PR-interval <120 msec of >220 msec, ventriculaire frequentie <50 bpm of >100 bpm, QRS-interval >120 msec, of QTcF >470 msec als een gemiddelde van drievoud. ECG's kunnen eenmaal in drievoud worden herhaald als parameters ter bevestiging buiten deze limieten vallen
• Bewijs van nierfunctiestoornis bij screening, zoals aangegeven door een geschatte creatinineklaring (CLcr) van <60 ml/min/1,73 m2 met behulp van de Cockcroft-Gault-vergelijking
• Elk positief resultaat bij screening op serum hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg), hepatitis C-antilichaam (HCV Ab) en antilichamen tegen humaan immunodeficiëntievirus (HIV) 1 en 2
• Heeft een andere nieuwe chemische entiteit gekregen (gedefinieerd als een verbinding die niet is goedgekeurd voor marketing) binnen 4 weken voorafgaand aan dag 1, of minder dan 5 eliminatiehalfwaardetijden + 6 dagen voorafgaand aan dag 1, welke van de twee het langst is. Opmerking: proefpersonen die in deze studie of een eerdere fase I-studie toestemming hebben gegeven en gescreend, maar die geen IMP hebben gekregen, worden niet uitgesloten
• Plasmadonatie binnen 1 maand na screening of elke bloeddonatie/bloedverlies van meer dan 500 ml gedurende de 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Voorgeschiedenis van ernstige allergie/overgevoeligheid of aanhoudende allergie/overgevoeligheid, zoals beoordeeld door de onderzoeker of voorgeschiedenis van overgevoeligheid voor geneesmiddelen met een vergelijkbare chemische structuur of klasse als AZD9833. Hooikoorts is toegestaan, tenzij deze actief is
• Elke bekende of vermoede overgevoeligheid of contra-indicatie voor de componenten van het onderzoeksgeneesmiddel, AZD9833, die door de onderzoeker als klinisch relevant wordt beoordeeld
• Huidige rokers of degenen die hebben gerookt of nicotineproducten hebben gebruikt (inclusief e-sigaretten) binnen de 3 maanden voorafgaand aan de screening
• Een bevestigde koolmonoxidemeting in de adem van meer dan 10 ppm bij screening of opname
• Positieve screening op misbruik van drugs bij screening of bij elke opname in het studiecentrum
• Regelmatig alcoholgebruik >14 eenheden per week (1 eenheid = ½ pint bier, of een shot van 25 ml 40% sterke drank, 1,5 tot 2 eenheden = 125 ml glas wijn, afhankelijk van het type)
• Een bevestigde positieve alcoholademtest bij screening of opname

• Proefpersonen die nemen of hebben genomen:

  1. elk voorgeschreven of zelfzorggeneesmiddel (anders dan maximaal 4 g paracetamol per dag) of kruidenremedies in de 14 dagen vóór IMP-toediening of langer als het medicijn een lange halfwaardetijd heeft. COVID-19-vaccins zijn geaccepteerde gelijktijdige medicatie. Uitzonderingen kunnen van toepassing zijn, zoals bepaald door de onderzoeker, als aan elk van de volgende criteria wordt voldaan: medicatie met een korte halfwaardetijd als de wash-out zodanig is dat er geen PD-activiteit wordt verwacht op het moment van dosering met IMP; en als het gebruik van medicijnen de veiligheid van de proefpersoon niet in gevaar brengt; en als het gebruik van medicatie niet geacht wordt de doelstellingen van het onderzoek te verstoren
  2. atropine of atropinebevattende geneesmiddelen, in de 14 dagen vóór IMP-toediening
  3. Systemische oestrogeenbevattende hormoonsubstitutietherapie in de 6 maanden voorafgaand aan IMP-toediening
• Gebruik van geneesmiddelen met enzyminducerende eigenschappen zoals sint-janskruid binnen 3 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van welke langer is) of geneesmiddelen met een bekend risico, potentieel risico of voorwaardelijk risico op QTca-verlenging zoals gedefinieerd en beschreven in de Credible Meds website binnen 4 weken voorafgaand aan Dag 1
• Proefpersonen die het er niet mee eens zijn om het gebruik van warfarine of fenytoïne (en andere van coumarine afgeleide vitamine K-antagonist-anticoagulantia) te vermijden gedurende 2 weken na toediening van IMP
• Overmatige inname van cafeïnehoudende dranken of voedsel (bijv. koffie, thee, chocola) zoals beoordeeld door de onderzoeker. Overmatige inname van cafeïne gedefinieerd als de regelmatige consumptie van meer dan 600 mg cafeïne per dag (bijv. >5 koppen koffie) of zou waarschijnlijk niet kunnen afzien van het gebruik van cafeïnehoudende dranken tijdens de quarantaine op de klinische afdeling
• Betrokkenheid van een medewerker van Astra Zeneca, Quotient of studielocatie of hun naaste familieleden
• Onderwerpen die melden eerder AZD9833 te hebben ontvangen in de afgelopen 12 maanden
• Oordeel van de onderzoeker dat de vrijwilliger niet aan het onderzoek mag deelnemen als hij lopende of recente (d.w.z. tijdens de screeningperiode) kleine medische klachten heeft die de interpretatie van de onderzoeksgegevens kunnen verstoren of waarvan wordt aangenomen dat deze niet voldoen aan de onderzoeksprocedures, beperkingen en eisen
• Bewijs van huidige SARS-CoV-2-infectie
• Blootstelling aan straling, inclusief die van de huidige studie, exclusief achtergrondstraling maar inclusief diagnostische röntgenstralen en andere medische blootstellingen, meer dan 5 mSv in de afgelopen 12 maanden of 10 mSv in de afgelopen 5 jaar. Beroepsmatig blootgestelde werknemers, zoals gedefinieerd in de Ionizing Radiation Regulations 2017, mogen niet deelnemen aan het onderzoek
• Kwetsbare proefpersonen, bijv. in detentie gehouden, beschermde volwassenen onder voogdij, curatele of op bevel van de overheid of een gerechtelijk bevel opgenomen in een instelling
• Proefpersonen die geen geschikte aderen hebben voor meerdere venapuncties/canulaties zoals beoordeeld door de onderzoeker of afgevaardigde bij screening
• Proefpersonen met een verwachte noodzaak voor een grote operatie en/of een operatie die algemene anesthesie vereist tijdens de deelname aan het onderzoek (wat toediening van atropine in een anesthetische context kan inhouden)
• Het niet voldoen aan de Onderzoeker van geschiktheid om deel te nemen om enige andere reden