CisPlatin plus Gemcitabine en Nabpaclitaxel (GAP) als preoperatieve chemotherapie versus onmiddellijke resectie bij patiënten met resectabel galwegkanker (BTC) met een hoog risico op herhaling (PURITY)

Inclusiecriteria:

1. Patiënt is in staat en bereid schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven en zich te houden aan het onderzoeksprotocol en de geplande chirurgische ingrepen.
2. Vrouwelijke en mannelijke patiënten ≥18 jaar en <75 jaar.
3. Histologisch of cytologisch bevestigd niet-gemetastaseerd reseceerbaar galwegcarcinoom (BTC), inclusief galblaascarcinoom (GBC), intrahepatisch, periperihilair of distaal cholangiocarcinoom (CCA). Gemengde tumorentiteiten met hepatocellulair carcinoom en ampullaire kankers zijn uitgesloten.
4. Beschikbaarheid van een tumormonster
5. ECOG-prestatiestatus van 0-1.
6. Geen eerdere tumorresectie voor BTC.
7. Uitsluiting van metastasen op afstand door CT of MRI van buik, bekken en thorax en PET-scan.
8. Technisch reseceerbare BTC volgens de beoordeling van het lokale Multidisciplinaire Team (MDT), inclusief een kernteam met minstens één medisch oncoloog, één chirurg, één radioloog, één endoscopist/gastro-enteroloog en één patholoog, allen met expertise > 3 jaar op het gebied van galwegkanker en hepatobiliaire oncologie.

9. Hoog risico op herhaling gedefinieerd als de aanwezigheid van ten minste één van de volgende risicokenmerken, zoals geëvalueerd bij aanvang (vóór de operatie):

   1. Voor cholangiocarcinoom:

      • Vermoedelijke of definitieve betrokkenheid van de locoregionale lymfeklieren (minstens een van de volgende):

        • positieve FNA-cytologie (verkregen door EUS).
        • positieve locoregionale lymfeklieren bij PET-CT.
        • vermoedelijke positieve locoregionale lymfeklieren bij beeldvorming (CT- of MRI-scan) volgens lokale MDT-discussie (bijv. korte as > 1,5 cm, opname van contrastverbetering, ronde vorm, beperking bij DWI).
      • Macrovasculaire invasie bij preoperatieve CT-scan.
      • Verwachte R1-resectie vanwege de nabijheid van belangrijke intrahepatische vasculaire en galstructuren.
      • Voor iCCA: aanwezigheid van satellitose of multifocale ziekte of radiologische verdenking van tumorale diafragmatische adhesie.
      • Voor iCCA: grootte van de leverlaesie >5 cm.
      • Voor eCCA: grootte van de primaire laesie > 3 cm.
      • Ca19,9 >100 E/ml.

   2. Voor GBC:

      • Incidenteel gedetecteerd galblaascarcinoom (IGBC) na eenvoudige cholecystectomie met indicatie voor radicale tweede operatie (>pT2) of nieuw gediagnosticeerde GBC.
10. Geschatte levensverwachting > 3 maanden.

11. Adequate hematologische functie bij aanvang, gekenmerkt door het volgende bij screening:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/l
    2. bloedplaatjes ≥ 100 × 109/l
    3. hemoglobine ≥ 9 g/dl. Let op: eerdere transfusies voor patiënten met een laag hemoglobinegehalte zijn toegestaan.

12. Adequate leverfunctie gekenmerkt door het volgende bij screening:

    1. Totaal serumbilirubine ≤ 1,5 x ULN en < 2 mg/dl. Opmerking: Personen met totaal bilirubine in serum ≥ 1,5 x ULN en geconjugeerd bilirubine ≤ ULN of < 40% van totaal bilirubine zijn toegestaan.
    2. Serumtransaminasen (AST en/of ALT) < 3 x ULN.
13. Adequate nierfunctie, d.w.z. serumcreatinine ≤ 1,5 x institutionele ULN en berekend met de Cockroft-Gault-formule of direct gemeten creatinineklaring ≥ 50 ml/min
14. Adequate stollingsfuncties zoals gedefinieerd door International Normalised Ratio (INR) ≤ 1,5, en een partiële tromboplastinetijd (PTT) ≤ 5 seconden boven de ULN (tenzij u antistollingstherapie krijgt).
15. Geen aanwezigheid van volledige dihydropyrimidinedehydrogenase (DPD)-enzymdeficiëntie, waarbij DPYD-gentesten verplicht zijn bij screening volgens nationale richtlijnen
16. Vrouwen die zwanger kunnen worden, moeten ermee instemmen onthouding te blijven (zich onthouden van geslachtsgemeenschap) of zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals gedefinieerd in BIJLAGE V van het volledige protocol, tijdens de behandelingsperiode en gedurende ten minste 7 maanden na de laatste toediening van de onderzoeksbehandelingen.
17. Mannen moeten ermee instemmen zich te onthouden (zich te onthouden van geslachtsgemeenschap) of zeer effectieve anticonceptiemethoden te gebruiken, zoals gedefinieerd in BIJLAGE V van het volledige protocol.
18. Negatieve serumzwangerschapstest binnen 7 dagen na aanvang van de onderzoeksbehandeling bij premenopauzale vrouwen en vrouwen <1 jaar na het begin van de menopauze.
19. Een deelnemer moet ermee instemmen geen eieren/sperma te doneren voor toekomstig gebruik ten behoeve van geassisteerde voortplanting tijdens het onderzoek en gedurende een periode van 7 maanden na ontvangst van de laatste dosis onderzoeksbehandeling. Vrouwelijke en mannelijke deelnemers moeten het behoud van eieren/sperma overwegen voorafgaand aan de onderzoeksbehandeling, aangezien antikankerbehandelingen de vruchtbaarheid kunnen schaden.

Uitsluitingscriteria:

1. Bekende allergie of overgevoeligheid voor een van de onderzoeksgeneesmiddelen.
2. Elke bekende bijkomende maligniteit die voortschrijdt of een actieve behandeling vereist, of een voorgeschiedenis van een andere maligniteit binnen 2 jaar na deelname aan de studie, met uitzondering van curatief behandeld basaalcelcarcinoom van de huid, in situ carcinoom van de baarmoederhals en prostaatkanker.
3. Lokaal niet-reseceerbare tumor volgens lokale MDT (inclusief radiologisch bewijs dat erop wijst dat er geen curatieve resectie kan plaatsvinden met behoud van adequate vasculaire instroom en uitstroom, en voldoende toekomstige leverresten).
4. Bewijs van metastasen op afstand op elke locatie.
5. Tumoren die uit meerdere stappen bestaande chirurgische ingrepen vereisen, zoals tweefasige hepatectomie of geassocieerde leverpartitie en poortaderligatie voor gefaseerde hepatectomie (ALPPS) als gevolg van een op levervolumetriën gebaseerde beoordeling van het verwachte inadequate toekomstige leverrest.
6. Cirrose op het niveau van Child-Pugh B (of erger) of cirrose (elke graad) en een voorgeschiedenis van leverdecompensatie in het jaar vóór inschrijving.
7. Ken actieve ongecontroleerde hepatitis B of hepatitis C. Patiënten met een vroegere of opgeloste HBV-infectie komen in aanmerking. Patiënten met een chronische ziekte die onder controle wordt gehouden door antivirale therapie of die een profylactische behandeling nodig hebben, komen in aanmerking.
8. Chronische of huidige actieve infectieziekte waarvoor systemische antibiotica of antischimmelbehandeling nodig is binnen 2 weken voorafgaand aan inschrijving.
9. Bekende ongecontroleerde HIV-infectie. HIV-positieve patiënten komen in aanmerking als hun CD4+-celaantal 300 cellen per μl of meer bedraagt; De HIV-virale lading moet volgens de zorgstandaard niet detecteerbaar zijn en ze moeten in overeenstemming zijn met een antiretrovirale behandeling.
10. Zwangere patiënt of patiënt die borstvoeding geeft, of patiënt die van plan is zwanger te worden binnen 7 maanden na het einde van de behandeling.
11. Elke andere gelijktijdige antineoplastische behandeling, inclusief radiotherapie.
12. Eerdere of gelijktijdige systemische (bijv. cytotoxische of gerichte of andere experimentele geneesmiddelen) therapie voor BTC.
13. Voorafgaande operatie of locoregionale therapie voor BTC.
14. Ernstige of ongecontroleerde hart- en vaatziekten (congestief hartfalen NYHA III of IV, instabiele angina pectoris, voorgeschiedenis van een hartinfarct in de afgelopen drie maanden, significante aritmie).
15. Aanwezigheid van een psychiatrische stoornis die het begrijpen van informatie over proefgerelateerde onderwerpen en het geven van geïnformeerde toestemming verhindert.
16. Elke ernstige onderliggende medische aandoening (beoordeeld door de onderzoeker) die het vermogen van de patiënt om aan het onderzoek deel te nemen zou kunnen belemmeren.
17. Aanwezigheid van volledige dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) enzymdeficiëntie waarbij DPYD-gentesten verplicht zijn bij screening volgens nationale richtlijnen.
18. Gebrek aan fysieke integriteit van het bovenste maagdarmkanaal, malabsorptiesyndroom of onvermogen om orale medicatie in te nemen.