CisPlatin plus Gemcytabina i nabpaklitaksel (GAP) jako chemioterapia przedoperacyjna w porównaniu z natychmiastową resekcją u pacjentów z resekcyjnym rakiem dróg żółciowych (BTC) obarczonym wysokim ryzykiem nawrotu (PURITY)

Kryteria przyjęcia:

1. Pacjent zdolny i chętny do wyrażenia pisemnej świadomej zgody oraz do przestrzegania protokołu badania i planowanych zabiegów chirurgicznych.
2. Kobiety i mężczyźni w wieku ≥18 lat i <75 lat.
3. Histologicznie lub cytologicznie potwierdzony, nieprzerzutowy, resekcyjny rak dróg żółciowych (BTC), w tym rak pęcherzyka żółciowego (GBC), rak wewnątrzwątrobowy, okołownękowy lub dystalny rak dróg żółciowych (CCA). Wyklucza się mieszane jednostki nowotworowe z rakiem wątrobowokomórkowym i rakiem brodawki.
4. Dostępność próbki nowotworowej
5. Stan wydajności ECOG 0-1.
6. Brak wcześniejszej resekcji guza w przypadku BTC.
7. Wykluczenie przerzutów odległych za pomocą tomografii komputerowej lub rezonansu magnetycznego jamy brzusznej, miednicy i klatki piersiowej oraz badania PET.
8. Technicznie resekcyjny BTC zgodnie z oceną lokalnego zespołu wielodyscyplinarnego (MDT), w tym główny zespół składający się z co najmniej jednego onkologa, jednego chirurga, jednego radiologa, jednego endoskopisty/gastroenterologa i jednego patologa, wszyscy z doświadczeniem > 3 lat w zakresie raka dróg żółciowych i chorób wątroby i dróg żółciowych onkologia.

9. Wysokie ryzyko nawrotu definiowane jako obecność co najmniej jednej z następujących cech ryzyka, ocenianych na początku badania (przed zabiegiem):

   1. W przypadku raka dróg żółciowych:

      • Podejrzewane lub pewne zajęcie lokoregionalnych węzłów chłonnych (co najmniej jedno z poniższych):

        • dodatni wynik cytologii FNA (uzyskany w badaniu EUS).
        • dodatnie lokoregionalne węzły chłonne w badaniu PET-CT.
        • podejrzane lokoregionalne węzły chłonne w badaniu obrazowym (tomografia komputerowa lub rezonans magnetyczny) zgodnie z lokalną dyskusją MDT (np. oś krótka > 1,5 cm, absorpcja wzmocnienia kontrastu, okrągły kształt, ograniczenie w DWI).
      • Inwazja makronaczyniowa w przedoperacyjnej tomografii komputerowej.
      • Oczekiwana resekcja R1 ze względu na bliskość głównych wewnątrzwątrobowych struktur naczyniowych i dróg żółciowych.
      • W przypadku iCCA obecność satelitozy lub choroby wieloogniskowej lub radiologiczne podejrzenie zrostu nowotworowego do przepony.
      • W przypadku iCCA wielkość zmiany w wątrobie > 5 cm.
      • W przypadku eCCA wielkość zmiany pierwotnej > 3 cm.
      • Ca19,9 >100 U/ml.

   2. Dla GBC:

      • Przypadkowo wykryty rak pęcherzyka żółciowego (IGBC) po prostej cholecystektomii ze wskazaniem do radykalnej drugiej operacji (>pT2) lub nowo zdiagnozowanego GBC.
10. Szacowana długość życia > 3 miesiące.

11. Odpowiednia wyjściowa funkcja hematologiczna charakteryzująca się następującymi cechami w badaniu przesiewowym:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/l
    2. płytki krwi ≥ 100 × 109/l
    3. hemoglobina ≥ 9 g/dl. Uwaga: dozwolone są wcześniejsze transfuzje u pacjentów z niskim poziomem hemoglobiny.

12. Prawidłowa czynność wątroby charakteryzująca się następującymi cechami w badaniu przesiewowym:

    1. Całkowita bilirubina w surowicy ≤ 1,5 × GGN i < 2 mg/dl. Uwaga: Dopuszczalne są osoby z bilirubiną całkowitą w surowicy ≥ 1,5 × GGN i bilirubiną sprzężoną ≤ GGN lub < 40% bilirubiny całkowitej.
    2. Transaminazy w surowicy (AST i/lub ALT) < 3 x GGN.
13. Prawidłowa czynność nerek, tj. stężenie kreatyniny w surowicy ≤ 1,5 x GGN instytucji i obliczone wzorem Cockrofta-Gaulta lub bezpośrednio mierzony klirens kreatyniny ≥ 50 ml/min
14. Odpowiednie funkcje krzepnięcia określone przez międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) ≤ 1,5 i czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) ≤ 5 sekund powyżej GGN (chyba że stosuje się leczenie przeciwzakrzepowe).
15. Brak całkowitego niedoboru enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD), przy czym podczas badań przesiewowych obowiązkowe jest badanie genu DPYD zgodnie z wytycznymi krajowymi
16. Kobiety w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków seksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zgodnie z definicją w ZAŁĄCZNIKU V pełnego protokołu, w okresie leczenia i przez co najmniej 7 miesięcy po ostatnim podaniu badanego leczenia.
17. Mężczyźni muszą zgodzić się na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków seksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznych metod antykoncepcji, zgodnie z definicją w ZAŁĄCZNIKU V pełnego protokołu.
18. Ujemny test ciążowy w surowicy w ciągu 7 dni od rozpoczęcia leczenia badanego u kobiet przed menopauzą i kobiet <1 rok od wystąpienia menopauzy.
19. Uczestnik musi zgodzić się na nieoddawanie komórek jajowych/nasienia do wykorzystania w przyszłości na potrzeby wspomaganego rozrodu w trakcie badania oraz przez okres 7 miesięcy po otrzymaniu ostatniej dawki badanego leku. Kobiety i mężczyźni powinni rozważyć konserwację komórek jajowych/nasienia przed zastosowaniem badanego leku, ponieważ leczenie przeciwnowotworowe może upośledzać płodność.

Kryteria wyłączenia:

1. Znana alergia lub nadwrażliwość na którykolwiek z badanych leków.
2. Każdy znany dodatkowy nowotwór złośliwy, który postępuje lub wymaga aktywnego leczenia, lub inny nowotwór złośliwy występujący w przeszłości w ciągu 2 lat od włączenia do badania, z wyjątkiem leczonego leczniczo raka podstawnokomórkowego skóry, raka in situ szyjki macicy i raka prostaty.
3. Guz lokalnie nieresekcyjny według lokalnego MDT (w tym dowody radiologiczne sugerujące niemożność resekcji z zamiarem wyleczenia przy jednoczesnym zachowaniu odpowiedniego napływu i odpływu naczyń oraz wystarczającej przyszłej pozostałości wątroby).
4. Dowody na obecność odległych przerzutów w dowolnym miejscu.
5. Guzy wymagające wieloetapowych zabiegów chirurgicznych, takich jak dwuetapowa hepatektomia lub stowarzyszone przegrody wątroby i podwiązanie żyły wrotnej w przypadku etapowej hepatektomii (ALPPS) ze względu na ocenę w oparciu o wolumetrię wątroby przewidywanej niewystarczającej przyszłej pozostałości wątroby.
6. Marskość wątroby na poziomie B w skali Child-Pugh (lub gorszy) lub marskość wątroby (dowolny stopień) oraz dekompensacja wątroby w wywiadzie w roku poprzedzającym włączenie.
7. Znać aktywne, niekontrolowane wirusowe zapalenie wątroby typu B lub wirusowe zapalenie wątroby typu C. Do badania kwalifikują się pacjenci z przebytym lub wyleczonym zakażeniem HBV. Kwalifikują się pacjenci z chorobami przewlekłymi kontrolowanymi terapią przeciwwirusową lub wymagającymi leczenia profilaktycznego.
8. Przewlekła lub aktualnie aktywna choroba zakaźna wymagająca ogólnoustrojowej antybiotykoterapii lub leczenia przeciwgrzybiczego w ciągu 2 tygodni przed rejestracją.
9. Znane niekontrolowane zakażenie wirusem HIV. Pacjenci zakażeni wirusem HIV kwalifikują się, jeśli ich liczba komórek CD4+ wynosi 300 komórek na µl lub więcej; Miano wirusa HIV musi być niewykrywalne za pomocą standardowego testu i musi być zgodne z leczeniem przeciwretrowirusowym.
10. Pacjentka w ciąży lub karmiąca piersią lub pacjentka planująca zajście w ciążę w ciągu 7 miesięcy od zakończenia leczenia.
11. Jakiekolwiek inne jednoczesne leczenie przeciwnowotworowe, w tym radioterapia.
12. Wcześniejsza lub równoczesna terapia ogólnoustrojowa (np. lekami cytotoksycznymi, celowanymi lub innymi lekami eksperymentalnymi) w przypadku BTC.
13. Wcześniejsza operacja lub terapia lokoregionalna w przypadku BTC.
14. Ciężka lub niekontrolowana choroba układu krążenia (zastoinowa niewydolność serca NYHA III lub IV, niestabilna dławica piersiowa, zawał mięśnia sercowego w wywiadzie w ciągu ostatnich trzech miesięcy, znaczna arytmia).
15. Obecność zaburzeń psychicznych uniemożliwiająca zrozumienie informacji na tematy związane z badaniem i wyrażenie świadomej zgody.
16. Wszelkie poważne schorzenia podstawowe (oceniane przez badacza), które mogą mieć wpływ na zdolność pacjenta do udziału w badaniu.
17. Obecność całkowitego niedoboru enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) z obowiązkowym badaniem genu DPYD podczas badań przesiewowych zgodnie z wytycznymi krajowymi.
18. Brak integralności fizycznej górnego odcinka przewodu pokarmowego, zespół złego wchłaniania lub niemożność przyjmowania leków doustnych.