CisPlatin Plus Gemcitabin och Nabpaclitaxel (GAP) som preoperativ kemoterapi kontra omedelbar resektion hos patienter med resektabel gallvägscancer (BTC) med hög risk för återfall (PURITY)

Inklusionskriterier:

1. Patienten kan och vill ge skriftligt informerat samtycke och följa studieprotokollet och de planerade kirurgiska ingreppen.
2. Kvinnliga och manliga patienter ≥18 år och <75 år.
3. Histologiskt eller cytologiskt bekräftat icke-metastaserande resekterbart carcinom i gallvägarna (BTC), inklusive gallblåsekarcinom (GBC), intrahepatiskt, periperihilärt eller distalt kolangiokarcinom (CCA). Blandade tumörenheter med hepatocellulärt karcinom och ampulära cancer är uteslutna.
4. Tillgänglighet av ett tumörprov
5. ECOG-prestandastatus på 0-1.
6. Ingen tidigare tumörresektion för BTC.
7. Uteslutning av fjärrmetastaser genom CT eller MRI av buken, bäckenet och bröstkorgen och PET-skanning.
8. Tekniskt resekterbar BTC enligt lokal multidisciplinär bedömning (MDT), inklusive ett kärnteam med minst en medicinsk onkolog, en kirurg, en radiolog, en endoskopist/gastroenterolog och en patolog, alla med expertis > 3 år på gallvägscancer och lever och gallvägar onkologi.

9. Hög risk för återfall definierad som förekomsten av minst en av följande riskegenskaper, utvärderade vid baslinjen (före operationen):

   1. För kolangiokarcinom:

      • Misstänkt eller definitivt lokal lymfkörtelinblandning (minst en av följande):

        • positiv FNA-cytologi (erhållen av EUS).
        • positiva lokoregionala lymfkörtlar vid PET-CT.
        • misstänkta positiva lokoregionala lymfkörtlar vid avbildning (CT- eller MRI-skanning) enligt lokal MDT-diskussion (t.ex. kort axel > 1,5 cm, kontrastförbättringsupptagning, rund form, begränsning vid DWI).
      • Makrovaskulär invasion vid preoperativ datortomografi.
      • Förväntad R1-resektion på grund av närhet till större intrahepatiska kärl- och gallstrukturer.
      • För iCCA, närvaro av satellitos eller multifokal sjukdom eller radiologisk misstanke om tumördiafragmatisk adhesion.
      • För iCCA, storleken på leverskadan >5 cm.
      • För eCCA, storleken på den primära lesionen > 3 cm.
      • Ca19,9 >100 U/ml.

   2. För GBC:

      • Incidentiellt upptäckt gallblåsacarcinom (IGBC) efter enkel kolecystektomi med indikation för radikal andra operation (>pT2) eller nydiagnostiserat GBC.
10. Beräknad livslängd > 3 månader.

11. Adekvat hematologisk baslinjefunktion kännetecknad av följande vid screening:

    1. ANC ≥ 1,5 × 109/L
    2. trombocyter ≥ 100 × 109/L
    3. hemoglobin ≥ 9 g/dl. Obs: tidigare transfusioner för patienter med lågt hemoglobin är tillåtna.

12. Adekvat leverfunktion kännetecknas av följande vid screening:

    1. Totalt serumbilirubin ≤ 1,5 × ULN och < 2 mg/dL. Obs: Patienter med totalt serumbilirubin ≥ 1,5 × ULN och konjugerat bilirubin ≤ ULN eller < 40 % av totalt bilirubin är tillåtna.
    2. Serumtransaminaser (ASAT och/eller ALAT) < 3 x ULN.
13. Tillräcklig njurfunktion, dvs serumkreatinin ≤ 1,5 x institutionell ULN och beräknad med Cockroft-Gaults formel eller direkt uppmätt kreatininclearance ≥ 50 mL/min
14. Adekvata koagulationsfunktioner enligt definitionen av International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 och en partiell tromboplastintid (PTT) ≤ 5 sekunder över ULN (såvida man inte får antikoaguleringsterapi).
15. Ingen närvaro av fullständig dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) enzymbrist med DPYD-gentestning obligatoriskt vid screening enligt nationella riktlinjer
16. Kvinnor i fertil ålder måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från samlag) eller använda högeffektiva preventivmetoder, enligt definitionen i APPENDIX V i det fullständiga protokollet, under behandlingsperioden och i minst 7 månader efter den senaste administreringen av studiebehandlingar.
17. Män måste gå med på att förbli abstinenta (avstå från samlag) eller använda mycket effektiva preventivmetoder, enligt definitionen i BILAGA V i det fullständiga protokollet.
18. Negativt serumgraviditetstest inom 7 dagar efter påbörjad studiebehandling hos premenopausala kvinnor och kvinnor <1 år efter klimakteriets början.
19. En deltagare måste gå med på att inte donera ägg/spermier för framtida användning för assisterad reproduktion under studien och under en period av 7 månader efter att ha fått den sista dosen av studiebehandlingen. Kvinnliga och manliga deltagare bör överväga konservering av ägg/spermier före studiebehandling eftersom anticancerbehandlingar kan försämra fertiliteten.

Exklusions kriterier:

1. Känd allergi eller överkänslighet mot något av studieläkemedlen.
2. Varje känd ytterligare malignitet som fortskrider eller kräver aktiv behandling, eller historia av annan malignitet inom 2 år från studiestart, förutom kurativt behandlat basalcellscancer i huden, in situ-karcinom i livmoderhalsen och prostatacancer.
3. Lokalt icke-opererbar tumör enligt lokal MDT (inklusive radiologiska bevis som tyder på oförmåga att resekera med kurativ avsikt samtidigt som adekvat vaskulärt in- och utflöde bibehålls, och tillräckligt med framtida leverrester).
4. Bevis på avlägsna metastaser på vilken plats som helst.
5. Tumörer som kräver kirurgiska ingrepp i flera steg, såsom tvåstegs hepatektomi eller associerande leverpartition och portalvenligering för stadiebunden hepatektomi (ALPPS) på grund av levervolymbaserad bedömning av förväntad otillräcklig framtida leverrester.
6. Cirros på en nivå av Child-Pugh B (eller värre) eller skrumplever (vilken grad som helst) och en historia av leverdekompensation under året före inskrivningen.
7. Känn till aktiv okontrollerad hepatit B eller hepatit C. Patienter med en tidigare eller löst HBV-infektion är berättigade. Patienter med kronisk sjukdom kontrollerad av antiviral terapi eller som kräver profylaktisk behandling är berättigade.
8. Kronisk eller pågående aktiv infektionssjukdom som kräver systemisk antibiotika eller svampdödande behandling inom 2 veckor före inskrivning.
9. Känd okontrollerad HIV-infektion. HIV-positiva patienter är berättigade om deras CD4+-cellantal uppgår till 300 celler per μL eller mer; HIV-virusmängd måste vara omöjlig att upptäcka per standardvårdsanalys, och de måste vara kompatibla med antiretroviral behandling.
10. Gravid eller ammande patient, eller patient planerar att bli gravid inom 7 månader efter avslutad behandling.
11. All annan samtidig antineoplastisk behandling inklusive strålbehandling.
12. Tidigare eller samtidig systemisk (t.ex. cellgift eller målinriktade eller andra experimentella läkemedel) terapi för BTC.
13. Tidigare operation eller lokoregional terapi för BTC.
14. Allvarlig eller okontrollerad hjärt-kärlsjukdom (kongestiv hjärtsvikt NYHA III eller IV, instabil angina pectoris, historia av hjärtinfarkt under de senaste tre månaderna, signifikant arytmi).
15. Förekomst av psykiatrisk störning som hindrar förståelse av information om prövningsrelaterade ämnen och ger informerat samtycke.
16. Alla allvarliga underliggande medicinska tillstånd (bedömt av utredaren) som kan försämra patientens förmåga att delta i prövningen.
17. Förekomst av fullständig dihydropyrimidindehydrogenas (DPD) enzymbrist med DPYD-gentestning obligatoriskt vid screening enligt nationella riktlinjer.
18. Brist på fysisk integritet i den övre mag-tarmkanalen, malabsorptionssyndrom eller oförmåga att ta oral medicin.