Klinisch onderzoek naar YOLT-101 bij de behandeling van familiale hypercholesterolemie (FH)

Inclusiecriteria:

- Mannen of vrouwen van ≥ 18 jaar en ≤ 65 jaar (inclusief grenswaarden) die geïnformeerde toestemming hebben ondertekend.

Voldoet aan de diagnostische criteria voor familiale hypercholesterolemie. Bij screening zijn er mutaties in de PCSK9- en/of ApoB- en/of LDLR-genen.

4. Bij screening moet het gewicht ≥ 40 kg zijn en de body mass index (BMI) tussen 18-30 kg/m2 (inclusief grenswaarden).

5. Tijdens de screening moeten proefpersonen aan de volgende laboratoriumnormen voldoen: 5.1 Bloedroutine: Absoluut aantal neutrofielen (ANC) ≥ 1,5 x 109/l, aantal bloedplaatjes (PLT) ≥ 100 x 109/l, hemoglobineaantal (HGB) ≥ 90 g /dL; 5.2 Leverfunctie: aspartaataminotransferase (AST), alanineaminotransferase (ALT), alkalische fosfatase (ALP) < 2,0 x ULN, totaal bilirubine (TBIL) ≤ 1,5 x ULN; 5.3 Nierfunctie: serumcreatinine (Cr) ≤ 1,5 x ULN, en glomerulaire filtratiesnelheid (GFR)>60 ml/min * 1,73 m2; 5.4 Stollingsfunctie: protrombinetijd (PT), geactiveerde partiële tromboplastinetijd (APTT), internationaal gestandaardiseerde ratio (INR)<1,5 x ULN; 5.5 Lipoproteïnecholesterol met lage dichtheid (LDL-C) ≥ 4,21 mmol/l, en nuchtere triglyceriden <5,6 mmol/l.

6. De proefpersonen en hun partners moeten tijdens de deelname aan dit onderzoek effectieve anticonceptiemaatregelen nemen tot zes maanden na het einde van het hoofdonderzoek.

7. De proefpersoon moet ermee instemmen geen andere lipidenverlagende medicijnen te accepteren gedurende ten minste 28 dagen na ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel.

8. Onderteken vrijwillig geïnformeerde toestemming

Uitsluitingscriteria:

1. Degenen die geneesmiddelen op recept hebben gebruikt die het bloedlipidenmetabolisme beïnvloeden binnen ten minste 14 dagen vóór ontvangst van het onderzoeksgeneesmiddel (of binnen 7 halfwaardetijden van het geneesmiddel, afhankelijk van wat langer is, van toepassing op geneesmiddelen met kleine moleculen/kleine kernzuren) of binnen 3 maanden (van toepassing op biologische agentia zoals PCSK9-remmers), of die vrij verkrijgbare medicijnen hebben gebruikt die het bloedlipidenmetabolisme beïnvloeden binnen ten minste 14 dagen voordat ze het onderzoeksgeneesmiddel kregen (zoals Chinese medicijnen/traditionele Chinese gepatenteerde medicijnen en eenvoudige preparaten , vitamines, visolie (>1000 mg/dag), medicijnen die rode kojirijst bevatten of gezondheidsproducten, enz.), (Met uitzondering van degenen die gedurende meer dan 8 weken een stabiele niet-cyclische hormoonsubstitutietherapie hebben gekregen en ermee instemmen de behandeling niet te veranderen hormoonbehandeling meer dan 28 dagen na toediening van het onderzoeksgeneesmiddel); personen die hebben deelgenomen aan klinische onderzoeken met andere lipidenverlagende geneesmiddelen en de onderzoeksgeneesmiddelen binnen zes maanden vóór de screeningsperiode hebben geaccepteerd.
2. Slecht gecontroleerde hypertensiepatiënten die conventionele behandelingen hebben ondergaan (systolische bloeddruk (SBP) ≥ 160 mmHg en/of diastolische bloeddruk (DBP) ≥ 100 mmHg).
3. Slecht gecontroleerde diabetespatiënten (geglycosyleerde hemoglobine>8,5%).

4. Personen die allergisch zijn voor medicijnen of mRNA-vaccincomponenten in lipide nanodeeltjes (LNP's), of die bijwerkingen hebben ondervonden van LNP-medicamenteuze behandeling, zoals:

   4.1 Na ontvangst van een LNP-medicamenteuze behandeling, ALT of AST>3,0 × ULN; 4.2 Na ontvangst van een LNP-medicamenteuze behandeling, INR>1,5 of APTT/d-dimeer>1,5 x ULN; 4.3 Elke infusiereactie die klinische interventie vereist, de infusiesnelheid vertraagt ​​of de behandeling met LNP-medicijnen stopt; 4.4 Alle andere bijwerkingen die volgens onderzoekers verband houden met de behandeling van LNP-medicijnen.

5. Binnen drie maanden vóór de screening, personen die meer dan 5 sigaretten per dag roken of een gelijke hoeveelheid nicotine of nicotinevervangers consumeren.
6. Personen met een voorgeschiedenis van alcoholmisbruik [die meer dan 14 eenheden alcohol per week consumeren (1 eenheid ≈ 360 ml bier of 45 ml 40% sterke drank of 150 ml wijn)] binnen 3 maanden vóór de screening; Individuen die positief zijn voor een alcoholademtest tijdens de screening of opname.
7. Graad III-IV hartfalen gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA), of linkerventrikel-ejectiefractie <50%, of verlengd QTc-interval (>470 ms bij vrouwen en>450 ms bij mannen) gevonden tijdens de screening.
8. Lijden aan slecht gecontroleerde ernstige aritmie, zoals terugkerende en zeer symptomatische ventriculaire tachycardie met slecht medicijncontrole, atriale fibrillatie met snelle ventriculaire reactie of supraventriculaire tachycardie binnen drie maanden vóór de screening.
9. Myocardinfarct, instabiele angina, percutane coronaire interventie, coronaire bypass-transplantatie, ernstige diepe veneuze trombose of longembolie binnen drie maanden vóór de screening; Cerebrovasculaire accidenten die plaatsvinden binnen 6 maanden vóór de screening of planning voor een hartoperatie of revascularisatie tijdens de hoofdonderzoeksperiode.
10. Lijdt aan ziekten die een aanzienlijke invloed hebben op de bloedlipidenniveaus en die niet onder controle kunnen worden gehouden, zoals nefrotisch syndroom, ernstige leverziekte, het syndroom van Cushing, schildklierdisfunctie, enz. (Personen met hypothyreoïdie die gedurende ≥ 28 dagen een stabiele schildkliervervangende therapie hebben ondergaan screening, normale TSH-testen ondergaan en ermee instemmen de dosis schildkliervervangende medicijnen tijdens het onderzoek onveranderd te houden, kunnen als deelname worden beschouwd).
11. Personen die binnen drie maanden vóór de screening meer dan 500 ml bloed hebben gedoneerd.
12. Degenen die de medicamenteuze behandeling die nodig is vóór de onderzoeksbehandeling niet kunnen of willen accepteren.
13. Patiënten die binnen 14 dagen vóór deelname een antitrombotische behandeling hebben ondergaan (zoals warfarine, dabigatran en apixaban).
14. Degenen die gevoelig zijn voor bloedingen of een voorgeschiedenis hebben van stollingsstoornissen (zoals cirrose, kwaadaardige hematologische ziekten, antifosfolipide-antilichaamsyndroom);
15. Patiënten met een verwachte overlevingsperiode van minder dan 2 jaar.
16. Personen waarvan bekend is of vermoed wordt dat ze systemische virale, parasitaire of schimmelinfecties hebben, of waarvan wordt verwacht dat ze binnen 14 dagen na screening een antibioticabehandeling zullen krijgen.
17. Hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg) of hepatitis C-virus-antilichaam (HCV Ab) of humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam positief tijdens de screening.
18. Personen die binnen één jaar vóór de screening een lever-, hart- of andere solide orgaantransplantatie of beenmergtransplantatie hebben ondergaan, of die tijdens de klinische proef een transplantatieplan hebben.
19. Personen met een voorgeschiedenis van kwaadaardige tumoren binnen 5 jaar vóór de screening (exclusief curatief huidbasaalcelcarcinoom, huidplaveiselcelcarcinoom, baarmoederhalscarcinoom in situ, laaggradig prostaatcarcinoom in situ en curatief schildklier basaalcarcinoom in situ).
20. Personen met een geschiedenis van drugsgebruik binnen drie jaar vóór de screening.
21. Zwangere vrouwen of vrouwen die borstvoeding geven.
22. Patiënten met andere systemische ziekten zoals het bloedsysteem, het spijsverteringsstelsel of het centrale zenuwstelsel (inclusief cerebrovasculaire ziekten en degeneratieve ziekten) waarvan de onderzoekers denken dat ze de evaluatie zullen verstoren of de deelname aan het onderzoek zullen beperken.
23. Ernstige psychische aandoeningen waarvan onderzoekers denken dat ze niet volledig onder controle kunnen worden gehouden door de medicamenteuze behandeling.
24. Degenen die niet bereid zijn de onderzoeksprocedures te volgen of niet bereid zijn volledig mee te werken.
25. Andere situaties die volgens onderzoekers niet geschikt zijn om aan de klinische proef deel te nemen.