Ensaio de exploração clínica de YOLT-101 no tratamento da hipercolesterolemia familiar (HF)

Critério de inclusão:

- Homens ou mulheres com idade ≥ 18 anos e ≤ 65 anos (incluindo valores limite) que assinaram consentimento informado.

Atende aos critérios diagnósticos para hipercolesterolemia familiar. Na triagem, existem mutações nos genes PCSK9 e/ou ApoB e/ou LDLR.

4. Na triagem, o peso deve ser ≥ 40kg e o índice de massa corporal (IMC) deve estar entre 18-30 kg/m2 (incluindo valores limite).

5. Durante a triagem, os indivíduos devem atender aos seguintes padrões laboratoriais: 5.1 Rotina sanguínea: contagem absoluta de neutrófilos (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 100 × 109/L, contagem de hemoglobina (HGB) ≥ 90 g /dL; 5.2 Função hepática: aspartato aminotransferase (AST), alanina aminotransferase (ALT), fosfatase alcalina (ALP) < 2,0 × LSN, bilirrubina total (TBIL) ≤ 1,5 × LSN; 5.3 Função renal: Creatinina sérica (Cr) ≤ 1,5 × LSN e taxa de filtração glomerular (TFG)>60mL/min * 1,73m2; 5.4 Função de coagulação: tempo de protrombina (TP), tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA), razão padronizada internacional (INR)<1,5 x LSN; 5,5 Colesterol lipoproteico de baixa densidade (LDL-C) ≥ 4,21mmol/L e triglicerídeos em jejum<5,6mmol/L.

6. Os sujeitos e seus parceiros devem tomar medidas anticoncepcionais eficazes durante a participação neste estudo até 6 meses após o término do estudo principal.

7. O sujeito deve concordar em não aceitar outros medicamentos hipolipemiantes por pelo menos 28 dias após receber o medicamento experimental.

8. Assinar voluntariamente o consentimento informado

Critério de exclusão:

1. Aqueles que usaram qualquer medicamento prescrito que afete o metabolismo lipídico no sangue pelo menos 14 dias antes de receber o medicamento do estudo (ou dentro de 7 meias-vidas do medicamento, o que for mais longo, aplicável a medicamentos de moléculas pequenas/ácidos nucleares pequenos) ou dentro de 3 meses (aplicável a agentes biológicos, como inibidores de PCSK9), ou que usaram quaisquer medicamentos de venda livre que afetem o metabolismo lipídico no sangue dentro de pelo menos 14 dias antes de receber o medicamento do estudo (como medicina chinesa/medicamentos tradicionais chineses patenteados e preparações simples , vitaminas, óleo de peixe (>1000mg/dia), medicamentos contendo arroz koji vermelho ou produtos de saúde, etc.), (Exceção daqueles que receberam terapia de reposição hormonal não cíclica estável por mais de 8 semanas e concordam em não alterar o tratamento hormonal mais de 28 dias após a administração do medicamento em estudo); indivíduos que participaram de estudos clínicos de outros medicamentos hipolipemiantes e aceitaram os medicamentos experimentais dentro de 6 meses antes do período de triagem.
2. Pacientes hipertensos mal controlados que receberam tratamentos convencionais (pressão arterial sistólica (PAS) ≥ 160mmHg e/ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 100mmHg).
3. Pacientes com diabetes mal controlados (hemoglobina glicosilada>8,5%).

4. Indivíduos que são alérgicos a medicamentos ou componentes da vacina de mRNA contidos em nanopartículas lipídicas (LNPs), ou que sofreram reações adversas à terapia medicamentosa com LNP, tais como:

   4.1 Após receber tratamento medicamentoso com LNP, ALT ou AST>3,0 × LSN; 4.2 Após receber tratamento medicamentoso com LNP, INR>1,5 ou APTT/d-dímero>1,5 × LSN; 4.3 Qualquer resposta à infusão que exija intervenção clínica, diminua a taxa de infusão ou interrompa o tratamento com medicamentos LNP; 4.4 Quaisquer outras reações adversas que os pesquisadores acreditem estar relacionadas ao tratamento com medicamentos LNP.

5. Nos três meses anteriores à triagem, indivíduos que fumam mais de 5 cigarros por dia ou consomem igual quantidade de nicotina ou substitutos de nicotina.
6. Indivíduos com histórico de abuso de álcool [consumir mais de 14 unidades de álcool por semana (1 unidade ≈ 360mL de cerveja ou 45mL de licor 40% ou 150mL de vinho)] nos 3 meses anteriores à triagem; Indivíduos positivos para teste de alcoolemia durante a triagem ou internação.
7. Insuficiência cardíaca grau III-IV definida pela New York Heart Association (NYHA), ou fração de ejeção do ventrículo esquerdo <50%, ou intervalo QTc prolongado (>470ms em mulheres e>450ms em homens) encontrado durante a triagem.
8. Sofrer de arritmia grave mal controlada, como taquicardia ventricular recorrente e altamente sintomática com mal controle medicamentoso, fibrilação atrial com reação ventricular rápida ou taquicardia supraventricular nos três meses anteriores à triagem.
9. Infarto do miocárdio, angina instável, intervenção coronária percutânea, cirurgia de revascularização do miocárdio, trombose venosa profunda grave ou embolia pulmonar nos três meses anteriores à triagem; Acidentes cerebrovasculares ocorridos nos 6 meses anteriores à triagem ou planejamento de cirurgia cardíaca ou revascularização durante o período principal do estudo.
10. Sofrer de doenças que têm impacto significativo nos níveis de lipídios no sangue e não podem ser controladas, como síndrome nefrótica, doença hepática grave, síndrome de Cushing, disfunção tireoidiana, etc. (Indivíduos com hipotireoidismo que foram submetidos a terapia de reposição tireoidiana estável por ≥ 28 dias antes triagem, ter testes de TSH normais e concordar em manter a dose dos medicamentos de reposição da tireoide inalterada durante o estudo podem ser considerados inscritos).
11. Indivíduos que doaram mais de 500 mL de sangue nos três meses anteriores à triagem.
12. Aqueles que não podem ou não querem aceitar o tratamento medicamentoso exigido antes do tratamento experimental.
13. Pacientes que foram submetidos a tratamento antitrombótico (como varfarina, dabigatrana e apixabana) nos 14 dias anteriores à inscrição.
14. Pessoas com tendência a sangramento ou com histórico de distúrbios de coagulação (como cirrose, doenças hematológicas malignas, síndrome do anticorpo antifosfolípide);
15. Pacientes com sobrevida esperada inferior a 2 anos.
16. Indivíduos que são conhecidos ou suspeitos de terem infecções sistêmicas virais, parasitárias ou fúngicas, ou que devem receber tratamento com antibióticos dentro de 14 dias após a triagem.
17. Antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg) ou anticorpo do vírus da hepatite C (HCV Ab) ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (HIV) positivo durante a triagem.
18. Indivíduos que receberam transplante de fígado, coração ou outro órgão sólido, transplante de medula óssea no período de um ano antes da triagem ou que tenham um plano de transplante durante o ensaio clínico.
19. Indivíduos com histórico de tumores malignos nos 5 anos anteriores à triagem (excluindo carcinoma basocelular de pele curativo, carcinoma espinocelular de pele, carcinoma cervical in situ, carcinoma de próstata de baixo grau in situ e carcinoma basal de tireoide curativo in situ).
20. Indivíduos com histórico de uso de drogas nos três anos anteriores à triagem.
21. Mulheres grávidas ou lactantes.
22. Pacientes com outras doenças sistêmicas, como sistema sanguíneo, sistema digestivo ou sistema nervoso central (incluindo doenças cerebrovasculares e doenças degenerativas) que os pesquisadores acreditam que irão interferir na avaliação ou limitar a participação no estudo.
23. Doenças mentais graves que os pesquisadores acreditam que não podem ser totalmente controladas pelo tratamento medicamentoso.
24. Aqueles que não estão dispostos a seguir os procedimentos de pesquisa ou a cooperar plenamente.
25. Outras situações que os investigadores consideram não adequadas para participar no ensaio clínico.