Studio esplorativo clinico di YOLT-101 nel trattamento dell'ipercolesterolemia familiare (FH)

Criterio di inclusione:

- Uomini o donne di età ≥ 18 anni e ≤ 65 anni (compresi i valori limite) che hanno firmato il consenso informato.

Soddisfa i criteri diagnostici per l'ipercolesterolemia familiare. Durante lo screening sono presenti mutazioni nei geni PCSK9 e/o ApoB e/o LDLR.

4. Durante lo screening, il peso deve essere ≥ 40 kg e l'indice di massa corporea (BMI) deve essere compreso tra 18 e 30 kg/m2 (compresi i valori limite).

5. Durante lo screening, i soggetti devono soddisfare i seguenti standard di laboratorio: 5.1 Routine ematica: conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≥ 1,5 × 109/L, conta piastrinica (PLT) ≥ 100 × 109/L, conta dell'emoglobina (HGB) ≥ 90 g /dl; 5.2 Funzionalità epatica: aspartato aminotransferasi (AST), alanina aminotransferasi (ALT), fosfatasi alcalina (ALP) < 2,0 × ULN, bilirubina totale (TBIL) ≤ 1,5 × ULN; 5.3 Funzione renale: creatinina sierica (Cr) ≤ 1,5 × ULN e velocità di filtrazione glomerulare (GFR)> 60 ml/min * 1,73 m2; 5.4 Funzione coagulativa: tempo di protrombina (PT), tempo di tromboplastina parziale attivata (APTT), rapporto standardizzato internazionale (INR) <1,5 x ULN; 5,5 Colesterolo lipoproteico a bassa densità (LDL-C) ≥ 4,21 mmol/L e trigliceridi a digiuno < 5,6 mmol/L.

6. I soggetti e i loro partner devono adottare misure contraccettive efficaci durante la partecipazione a questo studio fino a 6 mesi dopo la fine dello studio principale.

7. Il soggetto deve accettare di non accettare altri farmaci ipolipemizzanti per almeno 28 giorni dopo aver ricevuto il farmaco sperimentale.

8. Firmare volontariamente il consenso informato

Criteri di esclusione:

1. Coloro che hanno utilizzato farmaci su prescrizione che influenzano il metabolismo dei lipidi nel sangue entro almeno 14 giorni prima di ricevere il farmaco in studio (o entro 7 emivite del farmaco, a seconda di quale sia il più lungo, applicabile ai farmaci a piccole molecole/a piccoli acidi nucleari) o entro 3 mesi (applicabile ad agenti biologici come gli inibitori di PCSK9), o che hanno utilizzato farmaci da banco che influenzano il metabolismo dei lipidi nel sangue entro almeno 14 giorni prima di ricevere il farmaco in studio (come medicina cinese/medicinali tradizionali cinesi brevettati e preparati semplici , vitamine, olio di pesce (>1000 mg/giorno), farmaci contenenti riso rosso koji o prodotti sanitari, ecc.), (ad eccezione di coloro che hanno ricevuto una terapia ormonale sostitutiva stabile non ciclica per più di 8 settimane e accettano di non modificare la trattamento ormonale oltre 28 giorni dopo la somministrazione del farmaco in studio); individui che hanno partecipato a studi clinici su altri farmaci ipolipemizzanti e hanno accettato i farmaci sperimentali entro 6 mesi prima del periodo di screening.
2. Pazienti ipertesi scarsamente controllati che hanno ricevuto trattamenti convenzionali (pressione arteriosa sistolica (PAS) ≥ 160 mmHg e/o pressione arteriosa diastolica (PAD) ≥ 100 mmHg).
3. Pazienti diabetici scarsamente controllati (emoglobina glicosilata> 8,5%).

4. Individui che sono allergici ai farmaci o ai componenti del vaccino mRNA contenuti nelle nanoparticelle lipidiche (LNP) o che hanno manifestato reazioni avverse alla terapia farmacologica LNP, come:

   4.1 Dopo aver ricevuto un trattamento farmacologico LNP, ALT o AST > 3,0 × ULN; 4.2 Dopo aver ricevuto un trattamento farmacologico LNP, INR>1,5 o APTT/d-dimero>1,5 × ULN; 4.3 Qualsiasi risposta all'infusione che richieda un intervento clinico, rallenti la velocità di infusione o interrompa il trattamento con farmaci LNP; 4.4 Qualsiasi altra reazione avversa che i ricercatori ritengono correlata al trattamento con farmaci LNP.

5. Entro tre mesi prima dello screening, soggetti che fumano più di 5 sigarette al giorno o consumano una pari quantità di nicotina o sostituti della nicotina.
6. Individui con una storia di abuso di alcol [consumo di più di 14 unità di alcol a settimana (1 unità ≈ 360 ml di birra o 45 ml di liquore al 40% o 150 ml di vino)] entro 3 mesi prima dello screening; Individui positivi all'etilometro durante lo screening o il ricovero.
7. Insufficienza cardiaca di grado III-IV definita dalla New York Heart Association (NYHA), o frazione di eiezione ventricolare sinistra <50%, o intervallo QTc prolungato (>470 ms nelle femmine e> 450 ms nei maschi) riscontrato durante lo screening.
8. Soffre di aritmia grave scarsamente controllata, come tachicardia ventricolare ricorrente e altamente sintomatica con scarsamente controllata dai farmaci, fibrillazione atriale con reazione ventricolare rapida o tachicardia sopraventricolare entro tre mesi prima dello screening.
9. Infarto miocardico, angina instabile, intervento coronarico percutaneo, bypass aortocoronarico, trombosi venosa profonda grave o embolia polmonare entro tre mesi prima dello screening; Accidenti cerebrovascolari verificatisi entro 6 mesi prima dello screening o della pianificazione di un intervento di chirurgia cardiaca o di rivascolarizzazione durante il periodo di studio principale.
10. Soffre di malattie che hanno un impatto significativo sui livelli di lipidi nel sangue e che non possono essere controllate, come sindrome nefrosica, grave malattia epatica, sindrome di Cushing, disfunzione tiroidea, ecc. (Individui con ipotiroidismo sottoposti a terapia sostitutiva tiroidea stabile per ≥ 28 giorni prima screening, avere un test del TSH normale e accettare di mantenere invariata la dose dei farmaci sostitutivi della tiroide durante lo studio può essere considerato arruolato).
11. Individui che hanno donato più di 500 ml di sangue entro tre mesi prima dello screening.
12. Coloro che non possono o non vogliono accettare il trattamento farmacologico richiesto prima del trattamento sperimentale.
13. Pazienti sottoposti a trattamento antitrombotico (come warfarin, dabigatran e apixaban) entro 14 giorni prima dell'arruolamento.
14. Coloro che sono soggetti a sanguinamento o che hanno una storia di disturbi della coagulazione (come cirrosi, malattie ematologiche maligne, sindrome da anticorpi antifosfolipidi);
15. Pazienti con un periodo di sopravvivenza previsto inferiore a 2 anni.
16. Individui noti o sospettati di avere infezioni sistemiche virali, parassitarie o fungine o che si prevede ricevano un trattamento antibiotico entro 14 giorni dallo screening.
17. Antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg) o anticorpo del virus dell'epatite C (HCV Ab) o anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV) positivo durante lo screening.
18. Soggetti che hanno ricevuto trapianto di fegato, cuore o altri organi solidi, trapianto di midollo osseo entro un anno prima dello screening o che hanno un piano di trapianto durante la sperimentazione clinica.
19. Soggetti con una storia di tumori maligni entro 5 anni prima dello screening (esclusi carcinoma basocellulare cutaneo curativo, carcinoma cutaneo a cellule squamose, carcinoma cervicale in situ, carcinoma prostatico di basso grado in situ e carcinoma basale tiroideo curativo in situ).
20. Individui con una storia di consumo di droga nei tre anni precedenti lo screening.
21. Donne in gravidanza o in allattamento.
22. Pazienti con altre malattie sistemiche come il sistema sanguigno, l'apparato digerente o il sistema nervoso centrale (comprese malattie cerebrovascolari e malattie degenerative) che secondo i ricercatori interferiranno con la valutazione o limiteranno la partecipazione allo studio.
23. Gravi malattie mentali che secondo i ricercatori non possono essere completamente controllate dal trattamento farmacologico.
24. Coloro che non sono disposti a seguire le procedure di ricerca o non sono disposti a collaborare pienamente.
25. Altre situazioni che i ricercatori ritengono non idonee a partecipare alla sperimentazione clinica.