VITAL-IMPACT: Forbedring av kardiometabolsk helse hos svarte individer gjennom terapeutisk forsterkning av syklisk guanosinmonofosfatsignalvei (VITAL-IMPACT)

Overvektige svarte individer har en høyere forekomst av insulinresistens, noe som er knyttet til en økt risiko for kardiometabolske sykdommer og hjerte- og karsykdommer. Årsakene bak den økte insulinresistensen i denne gruppen er ikke fullt ut forstått. Nøkkelen til å regulere glukosemetabolismen og den generelle energibalansen, den sykliske guanosinmonofosfat (cGMP)-veien er avgjørende for å opprettholde kardiometabolsk helse. Forskning indikerer at både svart rase og fedme er assosiert med reduserte nivåer av oppstrøms regulatorer av cGMP-aktivitet, inkludert natriuretiske peptider (NP) og nitrogenoksid (NO). Dette reduserte nivået av NP-er og NO disponerer svarte overvektige individer for redusert cGMP-aktivitet, noe som potensielt kan bidra til den høyere forekomsten av kardiometabolske sykdommer sett i denne populasjonen. Vericiguat, et medikament som stimulerer den løselige guanylatcyklase, og dermed øker cGMP-aktivitet uavhengig av NO, presenterer en ny tilnærming til å forbedre kardiometabolsk helse hos de som er mest utsatt på grunn av lav cGMP-aktivitet. Denne studien antar at direkte økning av cGMP-nivåer med vericiguat vil forbedre kardiometabolske helseparametere inkludert insulinfølsomhet og energiforbruk hos svarte overvektige voksne med insulinresistens. Vi planlegger å utføre en placebokontrollert randomisert studie rettet mot svarte overvektige deltakere med insulinresistens for å undersøke om vericiguat kan (1) forbedre insulinfølsomheten og (2) øke hvileenergiforbruket. For det første målet tar vi sikte på å registrere 200 svarte overvektige (BMI≥30 kg/m^2) individer med en HOMA-IR på ≥2,5, randomisere dem til enten vericiguat 10 mg én gang daglig eller placebo én gang daglig i en dobbel- blindoppsett i 12 uker. Vi vil vurdere forbedringer i insulinfølsomhet gjennom euglykemisk hyperinsulinemisk klemme og sammenligne resultatene mellom vericiguat- og placebogruppene etter 12 uker. For det andre målet vil vi evaluere endringer i hvile- og treningsenergiforbruk på tvers av begge grupper i samme periode. Et eksplorativt mål vil undersøke endringer i brunt fettvevsvolum og aktivitet ved bruk av PET-MRI, samt UCP1-genekspresjon i hvitt fettvev, i en undergruppe av 100 deltakere etter 12 ukers vericiguat-behandling. Dette vil gi innsikt i mekanismene som cGMP-forsterkning kan legge til rette for forbedringer i kardiometabolsk helse. Ved å fokusere på den direkte forbedringen av cGMP-aktivitet hos svarte overvektige individer, foreslår denne studien en ny målrettet terapeutisk strategi rettet mot å forbedre kardiometabolsk helse og adressere den økende forekomsten av kardiometabolsk sykdom i den svarte befolkningen.