Molekylært grunnlag for humane fagocyttinteraksjoner med bakterielle patogener

Humane fagocytiske celler som polymorfonukleære leukocytter (PMN) mobiliseres lett til infeksjonssteder og inntar mikroorganismer ved en prosess kjent som fagocytose. De kombinerte effektene av reaktive oksygenarter (ROS) og proteolytiske peptider og enzymer frigitt til å danne bakterielle fagosomer dreper de fleste inntatte bakterier. Imidlertid har mange menneskelige bakterielle patogener utviklet metoder for å undergrave normale fagocyttresponser og den medfødte immunresponsen og forårsake alvorlig sykdom.

Det overordnede målet med denne studien er å belyse spesifikke trekk ved patogen-fagocytt-interaksjoner som ligger til grunn for unndragelse av den medfødte immunresponsen eller bidrar til patofysiologien til sykdom eller inflammatoriske lidelser. Derfor vil spesifikke prosjekter:

1. Identifisere og karakterisere spesifikke mekanismer som brukes av patogene mikroorganismer for å unngå eller undergrave normale fagocyttresponser og derfor forårsake sykdom.
2. Undersøke fagocyttresponsmekanismer til spesifikke patogene mikroorganismer.
3. Identifiser spesifikke bakteriestrukturer og/eller (gen)produkter som dikterer forskjeller i fagocyttresponser blant en rekke patogener, slik at generaliserte utsagn kan gjøres om patofysiologien til sykdomstilstander.

Studiene vil bli utført ved bruk av flere teknikker inkludert toppmoderne utstyr for genomikk og proteomikkstrategier for å identifisere målbakteriegener/proteiner av interesse eller de som er oppregulert i fagocytter. Fagocytt-patogen interaksjoner vil bli undersøkt ved bruk av fluorescensbaserte sanntidsanalyser og videomikroskopi, konfokal- og elektronmikroskopi i kombinasjon med enzymatiske analyser for ROS-produksjon, rutinebiokjemi, immunologi og cellebiologi.

Implementering av disse studiene vil kreve isolering av fagocytiske leukocytter fra venøst ​​blod fra friske frivillige. Studiepopulasjonen vil være altomfattende bortsett fra i visse tilfeller der individer har genetiske defekter som svekker fagocyttfunksjonen (f.eks. myeloperoksidase-mangel) eller har endret fagocyttfunksjon på grunn av ytre påvirkninger som nylig bakteriell eller viral infeksjon.

De foreslåtte studiene vil sannsynligvis gi ny informasjon som er relevant for å forstå vertscelle-patogen-interaksjoner og patofysiologien til inflammatoriske tilstander.