En fase I/II-studie av betalutin for behandling av residiverende non-Hodgkin-lymfom (LYMRIT-37-01)

Del A og del C:

Inklusjonskriterier:

• Histologisk bekreftet (ved WHO-klassifisering) residiverende uhelbredelig ikke-Hodgkin B-celle lymfom av følgende undertyper; follikulær grad I-IIIA, marginal sone, liten lymfocytisk, lymfoplasmacytisk, mantelcelle.
• Alder ≥ 18 år
• En pre-studie WHO prestasjonsstatus på 0-1
• Forventet levealder bør være ≥ 3 måneder
• <25 % tumorceller i benmargsbiopsi
• Målbar sykdom ved radiologiske metoder

Ekskluderingskriterier:

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) ≤ 1,5 x 109 /l
• Blodplateantall ≤ 150 x 109 /l
• Total bilirubin ≥ 30 mmol/l
• ALP og ALAT ≥ 4x normalt nivå
• Kreatinin ≥ 115 µmol/l (menn), 97 µmol/l (kvinner))
• Kjent CNS-involvering av lymfom
• Tidligere bestråling av hele kroppen
• Kjent historie til HAMA
• Kjemoterapi eller immunterapi mottatt innen de siste 4 ukene før start av studiebehandling. Forbehandling med rituximab er tillatt
• Tidligere hematopoetisk stamcelletransplantasjon (autolog og allogen)
• Tidligere behandling med radioimmunterapi
• Mottak av levende, svekket vaksine innen 30 dager før påmelding
• Test positiv for hepatitt B (HBsAg og anti-HBc)
• En kjent overfølsomhet overfor rituximab, HH1, Betalutin eller murine proteiner eller ethvert hjelpestoff som brukes i rituximab, HH1 eller Betalutin

Del B:

Inklusjonskriterier:

Histologisk bekreftet (ved WHO-klassifisering) residiverende ikke-Hodgkin B-celle FL (follikulær grad I-IIIA).

2. Mann eller kvinne i alderen ≥ 18 år. 3. Mottatt minst 2 tidligere anti-neoplastiske eller immunterapibaserte regimer (vedlikeholdsterapi etter en CR/PR anses ikke å være en separat behandlingslinje).

4. Tidligere behandling må inkludere rituximab/anti-CD20-middel og et alkyleringsmiddel. Tidligere eksponering for andre systemiske antineoplastiske midler (inkludert idelalisib eller andre fosfatidylinositol 3-kinase (PI3K) hemmere osv.) er også tillatt.

5. Pasienter må være refraktære overfor ethvert tidligere regime som inneholder rituximab eller et anti-CD20-middel, definert som: ingen respons (ingen CR/PR) under behandlingen, eller en respons (CR/PR) som varer mindre enn 6 måneder etter fullføring av et kur som inkluderer rituximab/anti-CD20-behandling (inkludert forekomst av progressiv sykdom (PD) under vedlikeholdsbehandling med rituximab/anti-CD20, eller innen 6 måneder etter fullført vedlikeholdsbehandling).

6. WHO prestasjonsstatus på 0-2. 7. Forventet levealder på ≥ 3 måneder. 8. Benmargstumorinfiltrasjon < 25 % (i biopsi tatt fra et sted som ikke tidligere er bestrålt).

9. Målbar sykdom ved CT eller MR: lengste diameter (LDi) > 1,5 cm for nodal lesjon, LDi > 1,0 cm for ekstra nodal lesjon innen 28 dager før behandlingsstart.

10. ANC ≥ 1,5 x 109/L. 11. Blodplateantall ≥ 100 x 109/L. 12. Hemoglobin ≥ 9,0 g/dL. 1. 3. Total bilirubin ≤1,5 ​​x øvre normalgrense (ULN) (unntatt pasienter med dokumentert Gilberts syndrom [< 3,0 mg/dL]).

14. Leverenzymer: Aspartattransaminase (AST); Alanintransaminase (ALT) eller ALP ≤ 2,5 x ULN (eller ≤ 5,0 x ULN med leverinvolvering av primær sykdom).

15. Tilstrekkelig nyrefunksjon som vist ved et serumkreatinin < 1,5 x ULN. 16. Kvinner i fertil alder må:

1. forstå at studiemedisinen forventes å ha teratogene risiko.
2. ha en negativ serum beta human-choriongonadotropin (ß-HCG) graviditetstest ved screening.
3. forplikte seg til fortsatt avholdenhet fra heteroseksuelle samleie (unntatt periodisk avholdenhet eller abstinensmetoden) eller begynn en svært effektiv prevensjonsmetode med en Pearl-Index < 1 %, uten avbrudd, fra 4 uker før oppstart av studiemedisinering, gjennom hele studiemedisinsk behandling og i 12 måneder etter avsluttet studie medikamentell behandling, selv om hun har amenoré. Bortsett fra avholdenhet er svært effektive prevensjonsmetoder: i. Kombinert (østrogen- og gestagenholdig) hormonell prevensjon assosiert med hemming av eggløsning (oral, intravaginal, transdermal).

ii. Hormonell prevensjon som kun inneholder gestagen assosiert med hemming av eggløsning ((oral, injiserbar, implanterbar) iii. Intrauterin enhet (IUD). iv. Intrauterint hormonfrigjørende system (IUS). v. Bilateral tubal okklusjon. vi. Vasektomisert partner. 17. Mannlige pasienter må godta å bruke kondom under samleie gjennom studiemedisinsk behandling og de påfølgende 12 månedene.

18. Pasienten er villig og i stand til å følge protokollen, og samtykker i å returnere til sykehuset for oppfølgingsbesøk og undersøkelse.

19. Pasienten har blitt fullstendig informert om studien og har signert skjemaet for informert samtykke.

20. Negativ HAMA-test ved screening. 21. Negativ hepatitt B (negativ HBsAG og anti-HBC), hepatitt C og HIV-test ved screening

Ekskluderingskriterier:

Tidligere hematopoetisk allogen stamcelletransplantasjon. Pasienter med en tidligere autolog stamcelletransplantert (SCT) ekskluderes med mindre det har gått minst to år siden transplantasjonen og pasienten har vært uten grad ≥1 Graft vs Host Disease (GvHD) i de 8 ukene før samtykkedato.

3. Bevis på histologisk transformasjon fra FL til diffust storcellet B-celle lymfom (DLBCL) på tidspunktet for screening. 4. Tidligere bestråling av hele kroppen. 5. Tidligere anti-lymfomterapi (kjemoterapi, immunterapi eller annet undersøkelsesmiddel) innen 4 uker før start av studiebehandling (kortikosteroidbehandling ved doser på ≤ 20 mg/dag, topikale eller inhalerte kortikosteroider, granulocyttkolonistimulerende faktor [G- CSF] eller granulocytt-makrofag kolonistimulerende faktor [GM-CSF] er tillatt inntil 2 uker før start av studiebehandling). Merk: utelukker forbehandling med rituximab som en del av denne studien.

6. Pasienter som får andre undersøkelsesmedisiner. 7. Pasienter med kjent eller mistenkt CNS-involvering av lymfom. 8. Historie med tidligere behandlet kreft med unntak av følgende:

en. tilstrekkelig behandlet lokalt basalcelle- eller plateepitelkarsinom i huden. b. cervical carcinoma in situ. c. overfladisk blærekreft. d. lokalisert prostatakreft under overvåking eller operasjon. e. lokalisert brystkreft behandlet med kirurgi og strålebehandling, men ikke inkludert systemisk kjemoterapi.

f. annen tilstrekkelig behandlet kreft i stadium 1 eller 2 for tiden i CR. 9. Gravide eller ammende kvinner. 10. Eksponering for et annet CD37-målrettet medikament. 11. En kjent overfølsomhet overfor rituximab, lilotomab, Betalutin eller murine proteiner eller ethvert hjelpestoff som brukes i rituximab, lilotomab eller Betalutin.

12. Har mottatt en levende svekket vaksine innen 30 dager før påmelding. 1. 3. Bevis på alvorlige eller ukontrollerte systemiske sykdommer:

1. Ukontrollert infeksjon inkludert tegn på pågående systemisk bakteriell, sopp- eller virusinfeksjon (unntatt virale øvre luftveisinfeksjoner) på tidspunktet for oppstart av studiebehandlingen.
2. Lungetilstander f.eks. ustabil eller ukompensert luftveissykdom.
3. Lever-, nyre-, nevrologiske eller metabolske tilstander - som etter etterforskerens mening ville kompromittere protokollmålene.
4. Psykiatriske tilstander f.eks. pasienter som sannsynligvis ikke vil overholde protokollen, f.eks. mental tilstand som gjør pasienten ute av stand til å forstå arten, omfanget og mulige konsekvenser av å delta i studien.
5. Anamnese med erythema multiforme, toksisk epidermal nekrolyse eller Stevens-Johnsons syndrom.
6. Hjertetilstander de siste 24 ukene (før samtykkedato), inkludert

Jeg. historie med akutte koronare syndromer (inkludert ustabil angina). ii. klasse II, III eller IV hjertesvikt som definert av New York Heart Association (NYHA) funksjonelle klassifiseringssystem.

iii. kjente ukontrollerte arytmier (unntatt sinusarytmi).