Uno studio di fase I/II sulla betalutina per il trattamento del linfoma non Hodgkin recidivato (LYMRIT-37-01)

Parte A e Parte C:

Criterio di inclusione:

• Linfoma non-Hodgkin a cellule B recidivato incurabile confermato istologicamente (secondo la classificazione dell'OMS) dei seguenti sottotipi; grado follicolare I-IIIA, zona marginale, piccolo linfocita, linfoplasmocita, cellula del mantello.
• Età ≥ 18 anni
• Un performance status dell'OMS pre-studio di 0-1
• L'aspettativa di vita dovrebbe essere ≥ 3 mesi
• <25% di cellule tumorali nella biopsia del midollo osseo
• Malattia misurabile con metodi radiologici

Criteri di esclusione:

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) ≤ 1,5 x 109 /l
• Conta piastrinica ≤ 150 x 109 /l
• Bilirubina totale ≥ 30 mmol/l
• ALP e ALAT ≥ 4 volte il livello normale
• Creatinina ≥ 115 µmol/l (uomini), 97 µmol/l (donne))
• Noto coinvolgimento del SNC del linfoma
• Precedente irradiazione totale del corpo
• Storia conosciuta di HAMA
• Chemioterapia o immunoterapia ricevuta nelle ultime 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. È consentito il pretrattamento con rituximab
• Pregresso trapianto di cellule staminali emopoietiche (autologo e allogenico)
• Precedente trattamento con radioimmunoterapia
• Ricezione di vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento
• Test positivo per epatite B (HBsAg e anti-HBc)
• Una nota ipersensibilità a rituximab, HH1, Betalutin o proteine ​​murine o qualsiasi eccipiente utilizzato in rituximab, HH1 o Betalutin

Parte B:

Criterio di inclusione:

FL a cellule B non Hodgkin recidivato istologicamente confermato (secondo la classificazione dell'OMS) (grado follicolare I-IIIA).

2. Maschio o femmina di età ≥ 18 anni. 3. Ricevuto almeno 2 precedenti regimi antineoplastici o basati su immunoterapia (la terapia di mantenimento a seguito di una CR/PR non è considerata una linea di terapia separata).

4. La terapia precedente deve includere rituximab/agente anti-CD20 e un agente alchilante. È consentita anche una precedente esposizione ad altri agenti antineoplastici sistemici (incluso idelalisib o altri inibitori della fosfatidilinositolo 3-chinasi (PI3K) ecc.).

5. I pazienti devono essere refrattari a qualsiasi precedente regime contenente rituximab o un agente anti-CD20, definito come: nessuna risposta (nessuna CR/PR) durante la terapia o una risposta (CR/PR) di durata inferiore a 6 mesi dopo il completamento del trattamento un regime che include la terapia con rituximab/anti-CD20 (inclusa la comparsa di malattia progressiva (PD) durante la terapia di mantenimento con rituximab/anti-CD20 o entro 6 mesi dal completamento della terapia di mantenimento).

6. Performance status dell'OMS di 0-2. 7. Aspettativa di vita ≥ 3 mesi. 8. Infiltrazione del tumore del midollo osseo < 25% (nella biopsia prelevata da un sito non precedentemente irradiato).

9. Malattia misurabile mediante TC o RM: diametro massimo (LDi) > 1,5 cm per lesione linfonodale, LDi > 1,0 cm per lesione extranodale entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento.

10. CAN ≥ 1,5 x 109/L. 11. Conta piastrinica ≥ 100 x 109/L. 12. Emoglobina ≥ 9,0 g/dL. 13. Bilirubina totale ≤1,5 ​​x limite superiore della norma (ULN) (ad eccezione dei pazienti con sindrome di Gilbert documentata [<3,0 mg/dL]).

14. Enzimi epatici: Aspartato transaminasi (AST); Alanina transaminasi (ALT) o ALP ≤ 2,5 x ULN (o ≤ 5,0 x ULN con coinvolgimento epatico dovuto a malattia primaria).

15. Adeguata funzionalita' renale dimostrata da una creatinina sierica < 1,5 x ULN. 16. Le donne in età fertile devono:

1. comprendere che si prevede che il farmaco in studio presenti un rischio teratogeno.
2. avere un test di gravidanza sierico beta gonadotropina corionica umana (ß-HCG) negativo allo screening.
3. impegnarsi a continuare l'astinenza dai rapporti eterosessuali (esclusa l'astinenza periodica o il metodo di sospensione) o iniziare un metodo di controllo delle nascite altamente efficace con un Pearl-Index <1%, senza interruzione, da 4 settimane prima dell'inizio del farmaco in studio, durante la terapia con il farmaco in studio e per 12 mesi dopo la fine della terapia farmacologica in studio, anche se ha l'amenorrea. Oltre all'astinenza, metodi altamente efficaci di controllo delle nascite sono: i. Contraccezione ormonale combinata (contenente estrogeni e progestinici) associata all'inibizione dell'ovulazione (orale, intravaginale, transdermica).

ii. Contraccezione ormonale a base di solo progestinico associata all'inibizione dell'ovulazione ((orale, iniettabile, impiantabile) iii. Dispositivo intrauterino (IUD). iv. Sistema intrauterino di rilascio degli ormoni (IUS). v. Occlusione tubarica bilaterale. VI. Partner vasectomizzato. 17. I pazienti di sesso maschile devono accettare di utilizzare il preservativo durante i rapporti durante la terapia farmacologica in studio e nei successivi 12 mesi.

18. Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo e accetta di tornare in ospedale per le visite di controllo e l'esame.

19. Il paziente è stato pienamente informato sullo studio e ha firmato il modulo di consenso informato.

20. Test HAMA negativo allo screening. 21. Epatite B negativa (HBsAG e anti-HBC negativi), Epatite C e test HIV allo screening

Criteri di esclusione:

Precedente trapianto di cellule staminali allogeniche emopoietiche. I pazienti con un precedente trapianto di cellule staminali autologhe (SCT) sono esclusi a meno che non siano trascorsi almeno due anni dal trapianto e il paziente non sia stato senza malattia del trapianto contro l'ospite (GvHD) di grado ≥1 nelle 8 settimane precedenti la data del consenso.

3. Evidenza di trasformazione istologica da FL a linfoma diffuso a grandi cellule B (DLBCL) al momento dello screening. 4. Precedente irradiazione corporea totale. 5. Precedente terapia anti-linfoma (chemioterapia, immunoterapia o altro agente sperimentale) entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio (trattamento con corticosteroidi a dosi di ≤ 20 mg/giorno, corticosteroidi topici o inalatori, fattore stimolante le colonie di granulociti [G- CSF] o il fattore stimolante le colonie di granulociti-macrofagi [GM-CSF] sono consentiti fino a 2 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio). Nota: esclude il pretrattamento con rituximab come parte di questo studio.

6. Pazienti che stanno ricevendo altri medicinali sperimentali. 7. Pazienti con coinvolgimento noto o sospetto del linfoma del SNC. 8. Storia di un cancro trattato in precedenza ad eccezione dei seguenti:

UN. carcinoma a cellule basali o a cellule squamose locale adeguatamente trattato. B. carcinoma cervicale in situ. C. carcinoma superficiale della vescica. D. carcinoma prostatico localizzato sottoposto a sorveglianza o intervento chirurgico. e. carcinoma mammario localizzato trattato con chirurgia e radioterapia ma esclusa la chemioterapia sistemica.

F. altro tumore di stadio 1 o 2 adeguatamente trattato attualmente in CR. 9. Donne incinte o che allattano. 10. Esposizione a un altro farmaco mirato al CD37. 11. Una nota ipersensibilità a rituximab, lilotomab, Betalutin o proteine ​​murine o qualsiasi eccipiente utilizzato in rituximab, lilotomab o Betalutin.

12. Ha ricevuto un vaccino vivo attenuato entro 30 giorni prima dell'arruolamento. 13. Evidenza di malattie sistemiche gravi o incontrollate:

1. Infezione incontrollata inclusa evidenza di infezione batterica, fungina o virale sistemica in corso (escluse le infezioni virali del tratto respiratorio superiore) al momento dell'inizio del trattamento in studio.
2. Condizioni polmonari, ad es. malattia respiratoria instabile o non compensata.
3. Condizioni epatiche, renali, neurologiche o metaboliche - che secondo l'opinione dello sperimentatore comprometterebbero gli obiettivi del protocollo.
4. Condizioni psichiatriche, ad es. pazienti che difficilmente rispettano il protocollo, ad es. condizione mentale che rende il paziente incapace di comprendere la natura, la portata e le possibili conseguenze della partecipazione allo studio.
5. Storia di eritema multiforme, necrolisi epidermica tossica o sindrome di Stevens-Johnson.
6. Condizioni cardiache nelle 24 settimane precedenti (prima della data del consenso), incluso

io. storia di sindromi coronariche acute (inclusa angina instabile). ii. scompenso cardiaco di classe II, III o IV come definito dal sistema di classificazione funzionale della New York Heart Association (NYHA).

iii. aritmie note non controllate (eccetto aritmia sinusale).