Et register for å bestemme de kliniske og genetiske risikofaktorene for Torsade De Pointes (BA-TdP)

BAKGRUNN OG BETYDNING Legemiddelindusert langt QT-syndrom (LQTS), og den påfølgende fatale arytmi torsade de pointes (TdP), er en viktig bivirkning forbundet med bruk av en rekke medisiner. Forlengelse av QT-intervallet er den vanligste årsaken til tilbaketrekking av medisiner som allerede er på markedet, og til tross for den relativt sjeldenheten med ikke-kardiovaskulære medisiner, forsterkes folkehelsepåvirkningen av det faktum at medikamentindusert TdP kan oppstå med medisiner som brukes til godartede tilstander, som allergisk rhinitt. QT-intervallet er arvelig, og en rekke vanlige genetiske varianter har blitt assosiert med QT-intervall i store populasjonsstudier.

Selv om vanlige genetiske varianter assosiert med plutselig hjertedød er identifisert, er studier som spesifikt identifiserer varianter assosiert med medikamentindusert LQTS og TdP begrenset. Mindre studier har antydet at varianter av gener assosiert med QT-intervallvarighet i befolkningen generelt også er assosiert med risiko for legemiddelindusert QT-forlengelse og TdP, men større studier er nødvendig. Dessuten krever en forbedret evne til å forutsi årsakene til TdP et nøye søk etter kliniske faktorer assosiert med TdP sammenlignet med kontroller.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER

A. Studiedesign og påmelding: Vi foreslår å gjennomføre en multisenterforskningsstudie for å undersøke kjente og utforske potensielt ukjente genetiske og kliniske prediktorer for torsade de pointes (TdP) også kjent som ervervet lang QT-syndrom (LQTS) gjennom opprettelse av et register . Enhver pasient med en dokumentert historie med en torsade de pointes (TdP)-hendelse vil være kvalifisert. Pasienter må kunne forstå risikoen ved genetisk testing, og være villige til å gjennomgå en venepunktur for blodprøvetaking for genotyping. Ekskluderingskriterier inkluderer manglende evne til å gi informert samtykke. Vi planlegger å registrere totalt 200 studiedeltakere totalt på tvers av alle deltakende sentre. Massachusetts General Hospital vil være det koordinerende senteret for denne multisenterstudien av medisinske institusjoner i det større Boston og New England-området. I en delstudie som skal finne sted ved MGH, vil forsøkspersonene bli invitert til å ta en punch-biopsi av huden for å tillate dannelse av induserbare pluripotente stamceller som kan differensieres til kardiomyocytter for ytterligere karakterisering av repolarisasjonsfenotypen.

B. Studieprosedyrer: Vi vil screene pasienter for registrering inkludert både retrospektive (hendelse før studiestart) og prospektive (hendelse etter starten av studien) komponenter. Pasienter vil bli identifisert av etterforskere basert på kliniske karakteristika, og etter forklaring av studien fra medforskere, vil de bli spurt om deltakelse enten under rutinemessig planlagt oppfølging (for retrospektive tilfeller) eller ved sentinel-hendelsen. Etterforskerne vil fylle ut et datainnsamlingsskjema for hver pasient, som vil inkludere kontaktinformasjon, demografisk informasjon, klinisk informasjon, familiehistorie og stamtavle, og all tilgjengelig elektrokardiografiinformasjon (12-avlednings-EKG, rytmestrips og sammendragsrapporter). Det vil ikke bli samlet inn opplysninger om psykiske lidelser. Pasientene vil deretter gjennomgå venepunktur, og fire 5 ml blodprøver vil bli samlet inn for genotyping og plasmaanalyse. For pasienter som er villige, vil en 3 mm stansebiopsi fra skulder, øvre lår, liten del av ryggen eller rumpa (personens valg) bli tatt for fibroblastdyrking. Pasienter som rekrutteres på ikke-MGH-steder vil ha et besøk til MGH planlagt for å få hudbiopsien. Induserte pluripotente stamceller vil bli laget fra fibroblastkulturene og differensiert til kardiomyocytter for å vurdere den cellulære fenotypen. Pasienter vil også få samtykke til fremtidig ny kontakt om ytterligere data, informasjon eller prøver som er nødvendige for analyse. All klinisk informasjon og prøver (inkludert DNA og blod) samlet inn ved deltakende sentre vil bli overført til Dr. Newton-Cheh ved MGH for lagring og analyse.