Un registro para determinar los factores de riesgo clínicos y genéticos para Torsade De Pointes (BA-TdP)

ANTECEDENTES Y SIGNIFICADO El síndrome de QT prolongado (SQTL) inducido por fármacos y la subsiguiente arritmia fatal en torsade de pointes (TdP) es un efecto secundario importante asociado con el uso de varios medicamentos. La prolongación del intervalo QT es la causa más común de retiro de medicamentos que ya están en el mercado y, a pesar de la relativa rareza con medicamentos no cardiovasculares, el impacto en la salud pública se magnifica por el hecho de que la TdP inducida por medicamentos puede ocurrir con medicamentos utilizados para afecciones benignas, como la rinitis alérgica. El intervalo QT es hereditario, y una serie de variantes genéticas comunes se han asociado con el intervalo QT en grandes estudios de población.

Aunque se han identificado variantes genéticas comunes asociadas con muerte cardíaca súbita, los estudios que identifican específicamente variantes asociadas con LQTS y TdP inducidos por fármacos son limitados. Estudios más pequeños han sugerido que las variantes de genes asociadas con la duración del intervalo QT en la población en general también están asociadas con el riesgo de prolongación del intervalo QT y TdP inducidas por fármacos, pero se necesitan estudios más grandes. Además, una capacidad mejorada para predecir las causas de la TdP requiere una búsqueda cuidadosa de los factores clínicos asociados con la TdP en comparación con los controles.

DISEÑO Y MÉTODOS DE INVESTIGACIÓN

A. Diseño e inscripción del estudio: Proponemos realizar un estudio de investigación multicéntrico para examinar predictores clínicos y genéticos conocidos y potencialmente desconocidos de torsade de pointes (TdP), también conocido como síndrome de QT largo adquirido (LQTS), a través de la creación de un registro. . Cualquier paciente con un historial documentado de un evento de torsade de pointes (TdP) será elegible. Los pacientes deben ser capaces de comprender los riesgos de las pruebas genéticas y estar dispuestos a someterse a una venopunción para la extracción de sangre para el genotipado. Los criterios de exclusión incluyen la incapacidad de proporcionar un consentimiento informado. Planeamos inscribir un total de 200 participantes en el estudio en todos los centros participantes. El Hospital General de Massachusetts será el centro coordinador de este estudio multicéntrico de instituciones médicas dentro del área metropolitana de Boston y Nueva Inglaterra. En un subestudio que tendrá lugar en el MGH, se invitará a los sujetos a someterse a una biopsia con sacabocados de la piel para permitir la creación de células madre pluripotentes inducibles que puedan diferenciarse en cardiomiocitos para una mayor caracterización del fenotipo de repolarización.

B. Procedimientos del estudio: evaluaremos a los pacientes para la inscripción, incluidos los componentes retrospectivo (evento anterior al inicio del estudio) y prospectivo (evento posterior al inicio del estudio). Los investigadores identificarán a los pacientes en función de las características clínicas y, tras la explicación del estudio por parte de los co-investigadores, se les preguntará sobre su participación durante el seguimiento programado de rutina (para casos retrospectivos) o en el evento centinela. Los investigadores completarán un formulario de recopilación de datos para cada paciente, que incluirá información de contacto, información demográfica, información clínica, antecedentes familiares y pedigrí, y toda la información electrocardiográfica disponible (ECG de 12 derivaciones, tiras de ritmo e informes resumidos). No se recopilará información sobre enfermedades mentales. Luego, los pacientes se someterán a una venopunción y se recolectarán cuatro muestras de sangre de 5 ml para el genotipado y el análisis de plasma. Para los pacientes que lo deseen, se obtendrá una biopsia con sacabocados de 3 mm del hombro, la parte superior del muslo, la parte baja de la espalda o la nalga (a elección del sujeto) para el cultivo de fibroblastos. Los pacientes que son reclutados en sitios que no pertenecen al MGH tendrán una visita programada al MGH para obtener la biopsia de piel. Las células madre pluripotentes inducidas se fabricarán a partir de los cultivos de fibroblastos y se diferenciarán en cardiomiocitos para evaluar el fenotipo celular. Los pacientes también recibirán su consentimiento para volver a contactarlos en el futuro sobre datos adicionales, información o muestras necesarias para el análisis. Toda la información clínica y las muestras (incluidos el ADN y la sangre) recolectadas en los centros participantes se transferirán al Dr. Newton-Cheh en MGH para su almacenamiento y análisis.