Registr ke stanovení klinických a genetických rizikových faktorů pro Torsade de Pointes (BA-TdP)

POZADÍ A VÝZNAM Drogově indukovaný syndrom dlouhého QT intervalu (LQTS) a následná fatální arytmie torsade de pointes (TdP) je důležitým vedlejším účinkem spojeným s užíváním řady léků. Prodloužení QT intervalu je nejčastější příčinou stažení léků, které jsou již na trhu, a i přes relativně vzácnost u nekardiovaskulárních léků je dopad na veřejné zdraví umocněn tím, že u léků užívaných k léčbě se může objevit TdP vyvolaný léky. benigní stavy, jako je alergická rýma. QT interval je dědičný a ve velkých populačních studiích byla s QT intervalem spojena řada běžných genetických variant.

Ačkoli byly identifikovány běžné genetické varianty spojené s náhlou srdeční smrtí, studie specificky identifikující varianty spojené s LQTS a TdP vyvolanými léky jsou omezené. Menší studie naznačily, že varianty genů souvisejících s trváním QT intervalu v populaci obecně jsou také spojeny s rizikem prodloužení QT a TdP vyvolané léky, ale jsou zapotřebí větší studie. Zlepšená schopnost předvídat příčiny TdP navíc vyžaduje pečlivé hledání klinických faktorů spojených s TdP ve srovnání s kontrolami.

NÁVRH A METODY VÝZKUMU

A. Návrh studie a zápis: Navrhujeme provést multicentrickou výzkumnou studii, která prozkoumá známé a prozkoumá potenciálně neznámé genetické a klinické prediktory torsade de pointes (TdP), také známé jako syndrom získaného dlouhého QT (LQTS), prostřednictvím vytvoření registru. . Každý pacient s dokumentovanou anamnézou příhody torsade de pointes (TdP) bude způsobilý. Pacienti musí být schopni porozumět rizikům genetického testování a být ochotni podstoupit venepunkci pro odběr krve pro genotypizaci. Kritéria vyloučení zahrnují neschopnost poskytnout informovaný souhlas. Plánujeme zapsat celkem 200 účastníků studie ve všech zúčastněných centrech. Massachusetts General Hospital bude koordinačním centrem této multicentrické studie lékařských institucí v oblasti Bostonu a Nové Anglie. V dílčí studii, která se bude konat v MGH, budou subjekty vyzvány k provedení biopsie kůže, aby se umožnilo vytvoření indukovatelných pluripotentních kmenových buněk, které lze diferencovat na kardiomyocyty pro další charakterizaci fenotypu repolarizace.

B. Postupy studie: Provedeme screening pacientů pro zařazení včetně jak retrospektivních (událost před zahájením studie), tak prospektivních (událost po zahájení studie) složek. Pacienti budou identifikováni zkoušejícími na základě klinických charakteristik a po vysvětlení studie spoluřešiteli budou dotázáni na účast buď během rutinního plánovaného sledování (u retrospektivních případů) nebo při sentinelové události. Vyšetřovatelé vyplní formulář pro sběr dat pro každého pacienta, který bude obsahovat kontaktní informace, demografické informace, klinické informace, rodinnou anamnézu a rodokmen a všechny dostupné elektrokardiografické informace (12svodové EKG, rytmické pásy a souhrnné zprávy). Nebudou shromažďovány žádné informace o duševních chorobách. Pacienti pak podstoupí venepunkci a odeberou se čtyři 5ml krevní vzorky pro genotypizaci a analýzu plazmy. U pacientů, kteří jsou ochotni, bude pro kultivaci fibroblastů získána 3mm biopsie z ramene, horní části stehna, malé části zad nebo hýždí (podle volby subjektu). Pacienti, kteří jsou přijati na místa, kde není MGH, budou mít naplánovanou návštěvu MGH za účelem získání kožní biopsie. Indukované pluripotentní kmenové buňky budou vyrobeny z kultur fibroblastů a diferencovány na kardiomyocyty za účelem posouzení buněčného fenotypu. Pacienti budou také souhlasit s budoucím opětovným kontaktováním ohledně dalších údajů, informací nebo vzorků potřebných k analýze. Všechny klinické informace a vzorky (včetně DNA a krve) odebrané v zúčastněných centrech budou předány Dr. Newton-Cheh v MGH k uchování a analýze.