Un registro per determinare i fattori di rischio clinici e genetici per la torsione di punta (BA-TdP)

BACKGROUND E SIGNIFICATO La sindrome del QT lungo indotta da farmaci (LQTS), e la successiva aritmia fatale torsione di punta (TdP), è un importante effetto collaterale associato all'uso di un certo numero di farmaci. Il prolungamento dell'intervallo QT è la causa più comune di sospensione dei farmaci già in commercio e, nonostante la relativa rarità con i farmaci non cardiovascolari, l'impatto sulla salute pubblica è amplificato dal fatto che il TdP indotto dai farmaci può verificarsi con i farmaci utilizzati per condizioni benigne, come la rinite allergica. L'intervallo QT è ereditabile e un numero di varianti genetiche comuni è stato associato all'intervallo QT in ampi studi sulla popolazione.

Sebbene siano state identificate varianti genetiche comuni associate alla morte cardiaca improvvisa, gli studi che identificano specificamente le varianti associate a LQTS e TdP indotti da farmaci sono limitati. Studi più piccoli hanno suggerito che le varianti dei geni associati alla durata dell'intervallo QT nella popolazione in generale sono anche associate al rischio di prolungamento dell'intervallo QT e TdP indotti da farmaci, ma sono necessari studi più ampi. Inoltre, una migliore capacità di prevedere le cause del TdP richiede un'attenta ricerca dei fattori clinici associati al TdP rispetto ai controlli.

DISEGNO E METODI DELLA RICERCA

A. Disegno dello studio e arruolamento: proponiamo di condurre uno studio di ricerca multicentrico per esaminare predittori genetici e clinici noti ed esplorare potenzialmente sconosciuti della torsione di punta (TdP), nota anche come sindrome del QT lungo acquisita (LQTS) attraverso la creazione di un registro . Sarà idoneo qualsiasi paziente con una storia documentata di un evento di torsione di punta (TdP). I pazienti devono essere in grado di comprendere i rischi dei test genetici ed essere disposti a sottoporsi a una venipuntura per la raccolta del sangue per la genotipizzazione. I criteri di esclusione includono l'impossibilità di fornire il consenso informato. Abbiamo in programma di arruolare un totale di 200 partecipanti allo studio in tutti i centri partecipanti. Il Massachusetts General Hospital sarà il centro di coordinamento di questo studio multicentrico sulle istituzioni mediche all'interno dell'area metropolitana di Boston e del New England. In un sottostudio che avrà luogo presso MGH, i soggetti saranno invitati a sottoporsi a una biopsia della pelle per consentire la creazione di cellule staminali pluripotenti inducibili che possono essere differenziate in cardiomiociti per un'ulteriore caratterizzazione del fenotipo di ripolarizzazione.

B. Procedure dello studio: esamineremo i pazienti per l'arruolamento includendo componenti sia retrospettive (evento prima dell'inizio dello studio) che prospettiche (evento dopo l'inizio dello studio). I pazienti saranno identificati dagli investigatori in base alle caratteristiche cliniche e, in seguito alla spiegazione dello studio da parte dei co-ricercatori, verrà chiesto della partecipazione durante il follow-up programmato di routine (per casi retrospettivi) o all'evento sentinella. Gli investigatori completeranno un modulo di raccolta dati per ciascun paziente, che includerà informazioni di contatto, informazioni demografiche, informazioni cliniche, storia familiare e pedigree e tutte le informazioni elettrocardiografiche disponibili (ECG a 12 derivazioni, strisce ritmiche e rapporti di riepilogo). Non verranno raccolte informazioni sulla malattia mentale. I pazienti verranno quindi sottoposti a prelievo venoso e verranno raccolti quattro campioni di sangue da 5 ml per la genotipizzazione e l'analisi del plasma. Per i pazienti che lo desiderano, verrà eseguita una biopsia del punch di 3 mm dalla spalla, dalla parte superiore della coscia, dalla regione lombare o dalla natica (a scelta del soggetto) per la coltura dei fibroblasti. I pazienti che vengono reclutati presso siti non MGH avranno una visita programmata presso MGH per ottenere la biopsia cutanea. Le cellule staminali pluripotenti indotte saranno ottenute dalle colture di fibroblasti e differenziate in cardiomiociti per valutare il fenotipo cellulare. I pazienti saranno inoltre autorizzati a essere ricontattati in futuro per ulteriori dati, informazioni o campioni necessari per l'analisi. Tutte le informazioni cliniche e i campioni (inclusi DNA e sangue) raccolti presso i centri partecipanti saranno trasferiti al Dr. Newton-Cheh presso MGH per la conservazione e l'analisi.