Ett register för att fastställa de kliniska och genetiska riskfaktorerna för Torsade De Pointes (BA-TdP)

BAKGRUND OCH BETYDNING Läkemedelsinducerat långt QT-syndrom (LQTS) och den efterföljande dödliga arytmi torsade de pointes (TdP), är en viktig biverkning förknippad med användningen av ett antal mediciner. Förlängning av QT-intervallet är den vanligaste orsaken till uttag av mediciner som redan finns på marknaden, och trots den relativt sällsynthet med icke-kardiovaskulära läkemedel förstärks folkhälsoeffekten av att läkemedelsinducerad TdP kan uppstå med mediciner som används för godartade tillstånd, såsom allergisk rinit. QT-intervallet är ärftligt, och ett antal vanliga genetiska varianter har associerats med QT-intervall i stora populationsstudier.

Även om vanliga genetiska varianter associerade med plötslig hjärtdöd har identifierats, är studier som specifikt identifierar varianter associerade med läkemedelsinducerad LQTS och TdP begränsade. Mindre studier har föreslagit att varianter av gener associerade med QT-intervallets varaktighet i befolkningen i allmänhet också är associerade med risken för läkemedelsinducerad QT-förlängning och TdP, men större studier behövs. Dessutom kräver en förbättrad förmåga att förutsäga orsakerna till TdP en noggrann sökning efter kliniska faktorer associerade med TdP jämfört med kontroller.

FORSKNINGSDESIGN OCH METODER

A. Studiedesign och registrering: Vi föreslår att genomföra en multicenterforskningsstudie för att undersöka kända och utforska potentiellt okända genetiska och kliniska prediktorer för torsade de pointes (TdP) även känt som förvärvat långt QT-syndrom (LQTS) genom att skapa ett register . Alla patienter med en dokumenterad historia av en torsade de pointes (TdP)-händelse kommer att vara berättigad. Patienterna måste kunna förstå riskerna med genetisk testning och vara villiga att genomgå en venpunktion för blodinsamling för genotypning. Uteslutningskriterier inkluderar oförmåga att ge informerat samtycke. Vi planerar att registrera totalt 200 studiedeltagare totalt på alla deltagande centra. Massachusetts General Hospital kommer att vara det koordinerande centret för denna multicenterstudie av medicinska institutioner inom det större Boston- och New England-området. I en delstudie som ska äga rum vid MGH kommer försökspersonerna att bjudas in till en punchbiopsi av huden för att möjliggöra skapandet av inducerbara pluripotenta stamceller som kan differentieras till kardiomyocyter för ytterligare karakterisering av repolarisationsfenotypen.

B. Studieprocedurer: Vi kommer att screena patienter för inskrivning inklusive både retrospektiva (händelse före studiens start) och prospektiva (händelse efter studiens start). Patienter kommer att identifieras av utredare baserat på kliniska egenskaper, och efter förklaring av studien av medutredare kommer de att tillfrågas om deltagande antingen under rutinschemalagd uppföljning (för retrospektiva fall) eller vid sentinelhändelsen. Utredarna kommer att fylla i ett datainsamlingsformulär för varje patient, som kommer att innehålla kontaktinformation, demografisk information, klinisk information, familjehistoria och stamtavla och all tillgänglig elektrokardiografiinformation (12-avlednings-EKG, rytmremsor och sammanfattande rapporter). Inga uppgifter om psykisk ohälsa kommer att samlas in. Patienterna kommer sedan att genomgå venpunktion och fyra 5 ml blodprover kommer att samlas in för genotypning och plasmaanalys. För patienter som är villiga, kommer en 3 mm stämpelbiopsi från axeln, övre låret, lilla ryggen eller skinkan (försökspersonens val) att erhållas för fibroblastodling. Patienter som rekryteras på icke-MGH-ställen kommer att ha ett besök på MGH planerat för att få hudbiopsi. Inducerade pluripotenta stamceller kommer att tillverkas från fibroblastkulturerna och differentieras till kardiomyocyter för att bedöma den cellulära fenotypen. Patienter kommer också att godkännas för framtida återkontakt om ytterligare data, information eller prover som behövs för analys. All klinisk information och prover (inklusive DNA och blod) som samlas in vid deltagande centra kommer att överföras till Dr. Newton-Cheh vid MGH för lagring och analys.