Een register om de klinische en genetische risicofactoren voor torsade de pointes te bepalen (BA-TdP)

ACHTERGROND EN BETEKENIS Door geneesmiddelen geïnduceerd lang-QT-syndroom (LQTS) en de daaropvolgende fatale aritmie torsade de pointes (TdP) is een belangrijke bijwerking die gepaard gaat met het gebruik van een aantal medicijnen. Verlenging van het QT-interval is de meest voorkomende oorzaak van stopzetting van medicijnen die al op de markt zijn, en ondanks de relatief zeldzaamheid met niet-cardiovasculaire medicijnen, wordt de impact op de volksgezondheid vergroot door het feit dat door medicijnen veroorzaakte TdP kan optreden bij medicijnen die worden gebruikt voor goedaardige aandoeningen, zoals allergische rhinitis. Het QT-interval is erfelijk en een aantal veelvoorkomende genetische varianten zijn in verband gebracht met het QT-interval in onderzoeken met grote populaties.

Hoewel veel voorkomende genetische varianten zijn geïdentificeerd die verband houden met plotselinge hartdood, zijn studies die specifiek varianten identificeren die verband houden met door geneesmiddelen geïnduceerde LQTS en TdP beperkt. Kleinere studies hebben gesuggereerd dat varianten van genen geassocieerd met de duur van het QT-interval in de populatie in het algemeen ook geassocieerd zijn met het risico van door geneesmiddelen geïnduceerde QT-verlenging en TdP, maar grotere studies zijn nodig. Bovendien vereist een verbeterd vermogen om de oorzaken van TdP te voorspellen een zorgvuldige zoektocht naar klinische factoren die verband houden met TdP in vergelijking met controles.

ONDERZOEKSONTWERP EN METHODEN

A. Onderzoeksopzet en inschrijving: We stellen voor om een ​​multicenter onderzoeksstudie uit te voeren om bekende en potentieel onbekende genetische en klinische voorspellers van torsade de pointes (TdP), ook wel bekend als verworven lang QT-syndroom (LQTS), te onderzoeken door middel van het opzetten van een register . Elke patiënt met een gedocumenteerde geschiedenis van een torsade de pointes (TdP)-gebeurtenis komt in aanmerking. Patiënten moeten de risico's van genetische tests kunnen begrijpen en bereid zijn een aderpunctie te ondergaan voor bloedafname voor genotypering. Uitsluitingscriteria zijn onder meer het onvermogen om geïnformeerde toestemming te geven. We zijn van plan om in totaal 200 studiedeelnemers in alle deelnemende centra in te schrijven. Het Massachusetts General Hospital zal het coördinerende centrum zijn van deze multi-center studie van medische instellingen in het grotere gebied van Boston en New England. In een substudie die zal plaatsvinden bij MGH, zullen proefpersonen worden uitgenodigd om een ​​ponsbiopsie van de huid te ondergaan om de creatie van induceerbare pluripotente stamcellen mogelijk te maken die kunnen worden gedifferentieerd tot cardiomyocyten voor verdere karakterisering van het repolarisatiefenotype.

B. Onderzoeksprocedures: We zullen patiënten screenen voor deelname, inclusief zowel retrospectieve (gebeurtenis vóór de start van de studie) als prospectieve (gebeurtenis na de start van de studie) componenten. Patiënten zullen door onderzoekers worden geïdentificeerd op basis van klinische kenmerken, en na uitleg van het onderzoek door mede-onderzoekers zal worden gevraagd naar deelname, hetzij tijdens routinematig geplande follow-up (voor retrospectieve gevallen) of tijdens het peilmoment. Onderzoekers zullen voor elke patiënt een gegevensverzamelingsformulier invullen, met contactgegevens, demografische informatie, klinische informatie, familiegeschiedenis en stamboom, en alle beschikbare elektrocardiografische informatie (12-afleidingen ECG's, ritmestrips en samenvattingsrapporten). Er wordt geen informatie over psychische aandoeningen verzameld. Patiënten ondergaan vervolgens een venapunctie en er worden vier bloedmonsters van 5 ml verzameld voor genotypering en plasma-analyse. Voor patiënten die bereid zijn, zal een ponsbiopsie van 3 mm van de schouder, het bovenbeen, de onderrug of de bil (de keuze van de proefpersoon) worden verkregen voor fibroblastkweek. Patiënten die op niet-MGH-locaties worden gerekruteerd, zullen een bezoek aan MGH gepland hebben om de huidbiopsie te verkrijgen. Uit de fibroblastculturen zullen geïnduceerde pluripotente stamcellen worden gemaakt en worden gedifferentieerd tot cardiomyocyten om het cellulaire fenotype te beoordelen. Patiënten zullen ook toestemming krijgen voor toekomstig opnieuw contact over aanvullende gegevens, informatie of monsters die nodig zijn voor analyse. Alle klinische informatie en monsters (inclusief DNA en bloed) die in deelnemende centra zijn verzameld, zullen worden overgedragen aan Dr. Newton-Cheh van MGH voor opslag en analyse.