Um registro para determinar os fatores de risco clínicos e genéticos para Torsade De Pointes (BA-TdP)

ANTECEDENTES E SIGNIFICADO A síndrome do QT longo induzida por drogas (LQTS) e a subseqüente arritmia fatal torsade de pointes (TdP) é um importante efeito colateral associado ao uso de vários medicamentos. O prolongamento do intervalo QT é a causa mais comum de retirada de medicamentos já existentes no mercado e, apesar da relativa raridade com medicamentos não cardiovasculares, o impacto na saúde pública é ampliado pelo fato de que a TdP induzida por medicamentos pode ocorrer com medicamentos usados ​​para condições benignas, como rinite alérgica. O intervalo QT é hereditário e várias variantes genéticas comuns foram associadas ao intervalo QT em grandes estudos populacionais.

Embora variantes genéticas comuns associadas à morte súbita cardíaca tenham sido identificadas, os estudos que identificam especificamente variantes associadas a SQTL e TdP induzidas por drogas são limitados. Estudos menores sugeriram que variantes de genes associados à duração do intervalo QT na população em geral também estão associados ao risco de prolongamento do QT e TdP induzidos por drogas, mas estudos maiores são necessários. Além disso, uma capacidade aprimorada de prever as causas da TdP requer uma pesquisa cuidadosa de fatores clínicos associados à TdP em comparação com os controles.

DESENHO E MÉTODOS DE PESQUISA

A. Desenho do estudo e inscrição: Propomos conduzir um estudo de pesquisa multicêntrico para examinar conhecidos e explorar preditores genéticos e clínicos potencialmente desconhecidos de torsade de pointes (TdP), também conhecido como síndrome do QT longo adquirido (LQTS), por meio da criação de um registro . Qualquer paciente com história documentada de um evento torsade de pointes (TdP) será elegível. Os pacientes devem ser capazes de entender os riscos do teste genético e estar dispostos a se submeter a uma punção venosa para coleta de sangue para genotipagem. Os critérios de exclusão incluem incapacidade de fornecer consentimento informado. Planejamos inscrever um total de 200 participantes do estudo em todos os centros participantes. O Hospital Geral de Massachusetts será o centro coordenador deste estudo multicêntrico de instituições médicas na área metropolitana de Boston e Nova Inglaterra. Em um subestudo a ser realizado no MGH, os indivíduos serão convidados a fazer uma biópsia da pele para permitir a criação de células-tronco pluripotentes induzíveis que podem ser diferenciadas em cardiomiócitos para posterior caracterização do fenótipo de repolarização.

B. Procedimentos do estudo: Faremos uma triagem de pacientes para inclusão, incluindo componentes retrospectivos (evento antes do início do estudo) e prospectivos (evento após o início do estudo). Os pacientes serão identificados pelos investigadores com base nas características clínicas e, após a explicação do estudo pelos coinvestigadores, serão questionados sobre a participação durante o acompanhamento agendado de rotina (para casos retrospectivos) ou no evento sentinela. Os investigadores preencherão um formulário de coleta de dados para cada paciente, que incluirá informações de contato, informações demográficas, informações clínicas, histórico familiar e pedigree e todas as informações eletrocardiográficas disponíveis (ECGs de 12 derivações, tiras de ritmo e relatórios resumidos). Nenhuma informação sobre doença mental será coletada. Os pacientes serão então submetidos a punção venosa, e quatro amostras de sangue de 5mL serão coletadas para genotipagem e análise de plasma. Para os pacientes que desejarem, uma biópsia por punção de 3 mm do ombro, parte superior da coxa, parte inferior das costas ou nádega (a escolha do paciente) será obtida para cultura de fibroblastos. Os pacientes recrutados em locais não MGH terão uma visita agendada ao MGH para obter a biópsia de pele. Células-tronco pluripotentes induzidas serão produzidas a partir das culturas de fibroblastos e diferenciadas para cardiomiócitos para avaliação do fenótipo celular. Os pacientes também serão consentidos para futuro novo contato sobre dados adicionais, informações ou amostras necessárias para análise. Todas as informações clínicas e amostras (incluindo DNA e sangue) coletadas nos centros participantes serão transferidas para o Dr. Newton-Cheh no MGH para armazenamento e análise.