Nyilvántartás a Torsade De Pointes klinikai és genetikai kockázati tényezőinek meghatározására (BA-TdP)

HÁTTÉR ÉS JELENTŐSÉG A kábítószer által kiváltott hosszú QT-szindróma (LQTS) és az azt követő fatális arrhythmia torsade de pointes (TdP) számos gyógyszer alkalmazásának fontos mellékhatása. A QT-intervallum megnyúlása a leggyakoribb oka a már forgalomban lévő gyógyszerek kivonásának, és annak ellenére, hogy a nem szív- és érrendszeri gyógyszerek esetében viszonylag ritkaság, a közegészségügyi hatást felerősíti, hogy a kábítószer által kiváltott TdP előfordulhat olyan gyógyszerekkel jóindulatú állapotok, például allergiás rhinitis. A QT-intervallum örökölhető, és számos általános genetikai változatot társítottak a QT-intervallumhoz nagy populációs vizsgálatokban.

Bár a hirtelen szívhalálhoz kapcsolódó gyakori genetikai variánsokat azonosítottak, a specifikusan a gyógyszer által kiváltott LQTS-hez és TdP-hez kapcsolódó változatokat azonosító tanulmányok korlátozottak. Kisebb tanulmányok azt sugallták, hogy a populációban a QT-intervallum időtartamával összefüggő gének variánsai általában összefüggésben állnak a gyógyszer okozta QT-megnyúlás és a TdP kockázatával, de nagyobb vizsgálatokra van szükség. Ezen túlmenően, a TdP okainak előrejelzésének jobb képessége megköveteli a TdP-hez kapcsolódó klinikai tényezők alapos felkutatását a kontrollokhoz képest.

A KUTATÁS TERVEZÉSE ÉS MÓDSZEREI

A. Tanulmánytervezés és beiratkozás: Javasoljuk egy többközpontú kutatás elvégzését a torsade de pointes (TdP) ismert genetikai és klinikai előrejelzőinek vizsgálatára és feltárására, más néven szerzett hosszú QT-szindróma (LQTS) regiszter létrehozásával. . Minden olyan beteg jogosult, akinek dokumentált anamnézisében szerepel torsade de pointes (TdP) esemény. A betegeknek képesnek kell lenniük arra, hogy megértsék a genetikai teszteléssel járó kockázatokat, és hajlandónak kell lenniük vénapunkcióra a genotipizáláshoz szükséges vérvétel céljából. A kizárási kritériumok közé tartozik a tájékozott beleegyezés megadásának képtelensége. Összesen 200 vizsgálati résztvevő felvételét tervezzük az összes résztvevő központban. A Massachusettsi Általános Kórház lesz a koordináló központja ennek a többközpontú egészségügyi intézményekkel foglalkozó tanulmánynak a nagyobb Boston és New England területén. Az MGH-nál végzendő részvizsgálat során az alanyokat bőrbiopsziára kérik fel, hogy indukálható pluripotens őssejteket hozzanak létre, amelyek kardiomiocitákká differenciálhatók a repolarizációs fenotípus további jellemzésére.

B. Vizsgálati eljárások: Szűrjük a betegek felvételét, beleértve a retrospektív (a vizsgálat megkezdése előtti esemény) és a prospektív (a vizsgálat megkezdését követő esemény) összetevőket is. A betegeket a vizsgálók a klinikai jellemzők alapján azonosítják, és a vizsgálat társvizsgálóinak magyarázatát követően megkérdezik őket a részvételről vagy a rutin tervezett nyomon követés során (retrospektív esetek esetén), vagy az őrszem eseményen. A kivizsgálók minden egyes betegről kitöltenek egy adatgyűjtési űrlapot, amely tartalmazza a kapcsolattartási adatokat, a demográfiai adatokat, a klinikai információkat, a családtörténetet és a törzskönyvet, valamint az összes rendelkezésre álló elektrokardiográfiás információt (12 elvezetéses EKG, ritmuscsíkok és összefoglaló jelentések). A mentális betegségekről nem gyűjtenek információkat. A betegeket ezután vénapunkciónak vetik alá, és négy 5 ml-es vérmintát vesznek genotipizáláshoz és plazmaelemzéshez. Azoknak a betegeknek, akik hajlandóak, 3 mm-es ütési biopsziát vesznek a vállból, a comb felső részéből, a hát kis részéből vagy a fenékből (az alany választása szerint) fibroblaszttenyésztéshez. Azoknál a betegeknél, akiket nem MGH-helyszíneken vesznek fel, meg kell látogatni az MGH-t a bőrbiopszia levétele érdekében. Indukált pluripotens őssejteket állítanak elő a fibroblaszt tenyészetekből, és kardiomiocitákká differenciálják a sejt fenotípusának felmérése érdekében. A betegek hozzájárulását is kapják ahhoz, hogy a jövőben újra kapcsolatba léphessenek az elemzéshez szükséges további adatokkal, információkkal vagy mintákkal. A részt vevő központokban gyűjtött összes klinikai információt és mintát (beleértve a DNS-t és a vért) Dr. Newton-Cheh-hez továbbítják az MGH-nál tárolás és elemzés céljából.