Реестр для определения клинических и генетических факторов риска Torsade De Pointes (BA-TdP)

ПРЕДПОСЫЛКИ И ЗНАЧЕНИЕ Лекарственно-индуцированный синдром удлиненного интервала QT (LQTS) и последующая фатальная аритмия torsade de pointes (TdP) являются важным побочным эффектом, связанным с применением ряда лекарств. Удлинение интервала QT является наиболее распространенной причиной отзыва лекарств, уже имеющихся на рынке, и, несмотря на относительную редкость несердечно-сосудистых препаратов, влияние на общественное здравоохранение усугубляется тем фактом, что лекарственно-индуцированный TdP может возникать при приеме лекарств, используемых для лечения сердечно-сосудистых заболеваний. доброкачественные состояния, такие как аллергический ринит. Интервал QT передается по наследству, и в крупных популяционных исследованиях с интервалом QT был связан ряд распространенных генетических вариантов.

Несмотря на то, что были идентифицированы распространенные генетические варианты, связанные с внезапной сердечной смертью, исследования, специально идентифицирующие варианты, связанные с лекарственным LQTS и TdP, ограничены. Небольшие исследования показали, что варианты генов, связанные с продолжительностью интервала QT в популяции в целом, также связаны с риском лекарственно-индуцированного удлинения интервала QT и TdP, но необходимы более масштабные исследования. Более того, улучшенная способность предсказывать причины TdP требует тщательного поиска клинических факторов, связанных с TdP, по сравнению с контрольной группой.

ДИЗАЙН И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ

A. Дизайн исследования и зачисление: мы предлагаем провести многоцентровое исследование для изучения известных и изучения потенциально неизвестных генетических и клинических предикторов torsade de pointes (TdP), также известного как синдром приобретенного удлиненного интервала QT (LQTS), путем создания реестра. . Любой пациент с задокументированной историей события torsade de pointes (TdP) будет иметь право на участие. Пациенты должны понимать риски, связанные с генетическим тестированием, и быть готовыми пройти венепункцию для сбора крови для генотипирования. Критерии исключения включают невозможность дать информированное согласие. Мы планируем зарегистрировать в общей сложности 200 участников исследования во всех участвующих центрах. Больница общего профиля Массачусетса будет координирующим центром этого многоцентрового исследования медицинских учреждений в районе Большого Бостона и Новой Англии. В подисследовании, которое будет проходить в MGH, субъектам будет предложено сделать биопсию кожи, чтобы создать индуцируемые плюрипотентные стволовые клетки, которые можно дифференцировать в кардиомиоциты для дальнейшей характеристики фенотипа реполяризации.

B. Процедуры исследования. Мы будем проводить скрининг пациентов для включения в исследование, включая ретроспективный (событие до начала исследования) и проспективный (событие после начала исследования) компоненты. Пациенты будут идентифицированы исследователями на основе клинических характеристик, и после объяснения исследования соисследователями им будет задан вопрос об участии либо во время обычного планового наблюдения (для ретроспективных случаев), либо во время дозорного события. Исследователи заполнят форму сбора данных для каждого пациента, которая будет включать контактную информацию, демографическую информацию, клиническую информацию, семейный анамнез и родословную, а также всю доступную электрокардиографическую информацию (ЭКГ в 12 отведениях, полосы ритма и сводные отчеты). Информация о психических заболеваниях не собирается. Затем пациентам сделают венепункцию и возьмут четыре образца крови по 5 мл для генотипирования и анализа плазмы. Для пациентов, которые хотят, будет получена биопсия 3 мм из плеча, верхней части бедра, поясницы или ягодицы (по выбору субъекта) для культуры фибробластов. Пациентам, набранным в учреждениях, не входящих в MGH, будет назначен визит в MGH для получения биопсии кожи. Индуцированные плюрипотентные стволовые клетки будут получены из культур фибробластов и дифференцированы в кардиомиоциты для оценки клеточного фенотипа. Пациенты также получат согласие на повторный контакт в будущем по поводу дополнительных данных, информации или образцов, необходимых для анализа. Вся клиническая информация и образцы (включая ДНК и кровь), собранные в участвующих центрах, будут переданы доктору Ньютон-Чех в MGH для хранения и анализа.