Ein Register zur Bestimmung der klinischen und genetischen Risikofaktoren für Torsade de Pointes (BA-TdP)

HINTERGRUND UND BEDEUTUNG Das medikamenteninduzierte Long-QT-Syndrom (LQTS) und die nachfolgende tödliche Arrhythmie Torsade de Pointes (TdP) ist eine wichtige Nebenwirkung, die mit der Verwendung einer Reihe von Medikamenten verbunden ist. Die Verlängerung des QT-Intervalls ist die häufigste Ursache für das Absetzen von bereits auf dem Markt befindlichen Medikamenten, und trotz der relativen Seltenheit bei nicht kardiovaskulären Medikamenten werden die Auswirkungen auf die öffentliche Gesundheit durch die Tatsache verstärkt, dass eine arzneimittelinduzierte TdP bei Medikamenten auftreten kann, die für verwendet werden gutartige Erkrankungen wie allergische Rhinitis. Das QT-Intervall ist vererbbar, und in großen Bevölkerungsstudien wurde eine Reihe häufiger genetischer Varianten mit dem QT-Intervall in Verbindung gebracht.

Obwohl häufige genetische Varianten im Zusammenhang mit plötzlichem Herztod identifiziert wurden, gibt es nur begrenzte Studien zur Identifizierung von Varianten im Zusammenhang mit arzneimittelinduziertem LQTS und TdP. Kleinere Studien haben gezeigt, dass Varianten von Genen, die mit der QT-Intervalldauer in der Bevölkerung im Allgemeinen assoziiert sind, auch mit dem Risiko einer arzneimittelinduzierten QT-Verlängerung und TdP assoziiert sind, aber größere Studien sind erforderlich. Darüber hinaus erfordert eine verbesserte Fähigkeit, die Ursachen von TdP vorherzusagen, eine sorgfältige Suche nach klinischen Faktoren, die mit TdP im Vergleich zu Kontrollen assoziiert sind.

FORSCHUNGSDESIGN UND METHODEN

A. Studiendesign und Registrierung: Wir schlagen vor, eine multizentrische Forschungsstudie durchzuführen, um bekannte und potenziell unbekannte genetische und klinische Prädiktoren für Torsade de Pointes (TdP), auch bekannt als erworbenes Long-QT-Syndrom (LQTS), durch die Erstellung eines Registers zu untersuchen und zu erforschen . Jeder Patient mit einer dokumentierten Vorgeschichte eines Torsade de Pointes (TdP)-Ereignisses ist geeignet. Die Patienten müssen in der Lage sein, die Risiken von Gentests zu verstehen, und bereit sein, sich einer Venenpunktion zur Blutentnahme zur Genotypisierung zu unterziehen. Zu den Ausschlusskriterien gehört die Unfähigkeit, eine informierte Einwilligung zu erteilen. Wir planen, insgesamt 200 Studienteilnehmer in allen teilnehmenden Zentren einzuschreiben. Das Massachusetts General Hospital wird das koordinierende Zentrum dieser multizentrischen Studie medizinischer Einrichtungen im Großraum Boston und Neuengland sein. In einer Teilstudie, die am MGH stattfinden soll, werden die Probanden zu einer Stanzbiopsie der Haut eingeladen, um die Erzeugung induzierbarer pluripotenter Stammzellen zu ermöglichen, die zur weiteren Charakterisierung des Repolarisationsphänotyps in Kardiomyozyten differenziert werden können.

B. Studienverfahren: Wir werden Patienten für die Aufnahme untersuchen, einschließlich sowohl retrospektiver (Ereignis vor Beginn der Studie) als auch prospektiver (Ereignis nach Beginn der Studie) Komponenten. Die Patienten werden von Prüfärzten auf der Grundlage klinischer Merkmale identifiziert und nach Erläuterung der Studie durch Mitprüfer entweder während der routinemäßigen geplanten Nachsorge (für retrospektive Fälle) oder bei der Sentinel-Veranstaltung zur Teilnahme befragt. Die Ermittler füllen für jeden Patienten ein Datenerfassungsformular aus, das Kontaktinformationen, demografische Informationen, klinische Informationen, Familienanamnese und Stammbaum sowie alle verfügbaren elektrokardiografischen Informationen (12-Kanal-EKGs, Rhythmusstreifen und zusammenfassende Berichte) enthält. Es werden keine Informationen über psychische Erkrankungen erhoben. Die Patienten werden dann einer Venenpunktion unterzogen, und es werden vier 5-ml-Blutproben zur Genotypisierung und Plasmaanalyse entnommen. Für Patienten, die bereit sind, wird eine 3-mm-Stanzbiopsie aus der Schulter, dem Oberschenkel, dem Kreuz oder dem Gesäß (nach Wahl des Patienten) für die Fibroblastenkultur entnommen. Für Patienten, die an Nicht-MGH-Standorten rekrutiert werden, wird ein Besuch bei MGH geplant, um die Hautbiopsie zu erhalten. Aus den Fibroblastenkulturen werden induzierte pluripotente Stammzellen hergestellt und zu Kardiomyozyten differenziert, um den zellulären Phänotyp zu beurteilen. Die Patienten werden auch für eine zukünftige erneute Kontaktaufnahme in Bezug auf zusätzliche Daten, Informationen oder Proben, die für die Analyse benötigt werden, eingewilligt. Alle in den teilnehmenden Zentren gesammelten klinischen Informationen und Proben (einschließlich DNA und Blut) werden zur Aufbewahrung und Analyse an Dr. Newton-Cheh bei MGH übermittelt.