Et register til at bestemme de kliniske og genetiske risikofaktorer for Torsade De Pointes (BA-TdP)

BAGGRUND OG BETYDNING Lægemiddelinduceret langt QT-syndrom (LQTS) og den efterfølgende fatale arytmi torsade de pointes (TdP) er en vigtig bivirkning forbundet med brugen af ​​en række medikamenter. Forlængelse af QT-intervallet er den mest almindelige årsag til tilbagetrækning af medicin, der allerede er på markedet, og på trods af den relativt sjældenhed med ikke-kardiovaskulære lægemidler, forstærkes den offentlige sundhedspåvirkning af det faktum, at lægemiddelinduceret TdP kan forekomme med medicin, der anvendes til godartede tilstande, såsom allergisk rhinitis. QT-intervallet er arveligt, og en række almindelige genetiske varianter er blevet forbundet med QT-intervallet i store befolkningsundersøgelser.

Selvom almindelige genetiske varianter forbundet med pludselig hjertedød er blevet identificeret, er undersøgelser, der specifikt identificerer varianter forbundet med lægemiddelinduceret LQTS og TdP, begrænsede. Mindre undersøgelser har antydet, at varianter af gener forbundet med QT-intervalvarighed i befolkningen generelt også er forbundet med risikoen for lægemiddelinduceret QT-forlængelse og TdP, men større undersøgelser er nødvendige. Desuden kræver en forbedret evne til at forudsige årsagerne til TdP en omhyggelig søgning efter kliniske faktorer forbundet med TdP sammenlignet med kontroller.

FORSKNINGSDESIGN OG METODER

A. Undersøgelsesdesign og tilmelding: Vi foreslår at udføre en multicenterforskningsundersøgelse for at undersøge kendte og udforske potentielt ukendte genetiske og kliniske forudsigelser for torsade de pointes (TdP), også kendt som erhvervet langt QT-syndrom (LQTS) gennem oprettelse af et register . Enhver patient med en dokumenteret historie med en torsade de pointes (TdP) hændelse vil være berettiget. Patienter skal være i stand til at forstå risiciene ved genetisk testning og være villige til at gennemgå en venepunktur til blodopsamling til genotypebestemmelse. Eksklusionskriterier omfatter manglende evne til at give informeret samtykke. Vi planlægger at tilmelde i alt 200 studiedeltagere i alt på tværs af alle deltagende centre. Massachusetts General Hospital vil være det koordinerende center for denne multi-center undersøgelse af medicinske institutioner i det større Boston og New England-området. I et delstudie, der skal finde sted på MGH, vil forsøgspersoner blive inviteret til at få en punch-biopsi af huden for at muliggøre dannelse af inducerbare pluripotente stamceller, der kan differentieres til kardiomyocytter for yderligere karakterisering af repolariseringsfænotypen.

B. Undersøgelsesprocedurer: Vi screener patienter for tilmelding, herunder både retrospektive (hændelse før studiets start) og prospektive (hændelse efter starten af ​​undersøgelsen) komponenter. Patienter vil blive identificeret af investigatorer baseret på kliniske karakteristika, og efter forklaring af undersøgelsen fra co-investigatorer, vil de blive spurgt om deltagelse enten under rutinemæssig planlagt opfølgning (for retrospektive tilfælde) eller ved vagtpostbegivenheden. Efterforskerne vil udfylde en dataindsamlingsformular for hver patient, som vil omfatte kontaktoplysninger, demografiske oplysninger, kliniske oplysninger, familiehistorie og stamtavle og alle tilgængelige elektrokardiografioplysninger (12-aflednings-EKG'er, rytmestrips og oversigtsrapporter). Der vil ikke blive indsamlet oplysninger om psykisk sygdom. Patienterne vil derefter gennemgå venepunktur, og fire 5 ml blodprøver vil blive indsamlet til genotypebestemmelse og plasmaanalyse. For patienter, der er villige, vil der blive opnået en 3 mm punch-biopsi fra skulderen, overlåret, den lille del af ryggen eller balden (personens valg) til fibroblastdyrkning. Patienter, der rekrutteres på ikke-MGH-steder, vil have et besøg hos MGH planlagt for at få hudbiopsien. Inducerede pluripotente stamceller vil blive fremstillet fra fibroblastkulturerne og differentieret til kardiomyocytter for at vurdere den cellulære fænotype. Patienter vil også få samtykke til fremtidig genkontakt om yderligere data, information eller prøver, der er nødvendige for analyse. Al klinisk information og prøver (inklusive DNA og blod) indsamlet på deltagende centre vil blive overført til Dr. Newton-Cheh på MGH til opbevaring og analyse.