Biomarkører i kjemoterapi-indusert perifer nevrotoksisitet (CIPN)

Behandling med kjemoterapeutika kan ha stor innvirkning på overlevelse og livskvalitet hos pasienter med kreft. Fremskritt innen medisinsk overvåking og effektiviteten til disse terapiene har betydelig forbedret utfall slik at en definitiv kur eller langsiktig overlevelse er mer sannsynlig. Kreftoverlevere er vant til å håndtere alvorlige bivirkninger av behandlingen; noen av bivirkningene fra cellegiftmedikamentene vedvarer imidlertid selv etter at medisineringskurset er fullført. Effekten av disse følgetilstandene på kvaliteten på overlevelse blir i økende grad verdsatt og danner en viktig ny retning for kreftbehandling. En av de mer alvorlige bivirkningene av kjemoterapi er perifer nevrotoksisitet som resulterer i nevropati eller neuronopati.

Kjemoterapi-indusert perifer nevrotoksisitet (CIPN) er en av de minst forutsigbare og mest langvarige følgetilstandene med effekter som spenner fra smerte, nummenhet og prikking til diffus svakhet noen ganger til lammelse. Det skyldes skade eller endring i funksjon av perifere nerver vanligvis, men ikke alltid, på en lengdeavhengig måte. En indirekte påvirkning av CIPN inkluderer vansker med balanse og mottakelighet for fall. Det er foreløpig ingen terapier som har vist seg å forhindre CIPN. På samme måte er det få medisiner som er kjent for å være effektive i reverserende CIPN når den utvikler seg eller effektivt behandler symptomer på CIPN. For tiden er diagnosen hovedsakelig basert på klinisk undersøkelse og elektrofysiologisk testing for å overvåke CIPN; identifikasjon av kandidatbiomarkører som kan identifisere sykdomsutbrudd på et tidligere stadium og som reflekterer antatte patofysiologiske mekanismer er av største betydning.

Det er forskjellige teorier om CIPN-patogenese. En av de ledende hypotesene er knyttet til mitokondriell dysfunksjon og oksidativt stress som påvirker både dorsalrotganglieneuroner og støttende endotelceller i vasa nervorum. Her i Dartmouth er det utviklet en spesialisert teknikk som tillater ikke-invasiv vurdering av vevsoksygen i og rundt perifer nerve. Denne teknikken, kalt "elektron paramagnetisk resonans" (EPR) oksimetri, tillater gjentatte målinger over tid som kan korreleres med andre beregninger av perifer nervefunksjon. Gitt dens relevans for en viktig patofysiologisk sykdomsmekanisme, kan EPR-oksymetri gi en tidlig markør for sykdomsutbrudd.

Neurofilament light chain (NF-L) dukker også opp som en sensitiv blodbasert biomarkør for aksonal degenerasjon. NF-L er en komponent av det aksonale cytoskjelettet som lekker ut av degenererende aksoner. NF-L har blitt rapportert å være forhøyet i plasma eller serum ved et bredt spekter av nevrodegenerative lidelser, inkludert CNS-lidelser som multippel sklerose og ALS samt PNS-lidelser som Charcot Marie Tooth og Guillain-Barre syndrom. Til dags dato er det ingen publiserte rapporter om forhøyede NF-L-nivåer i blodet hos pasienter med CIPN, selv om det er rapportert å øke i rottemodellen for vinkristinindusert nevropati.

I dette forslaget vil etterforskerne teste hypotesen om at disse begge kan være biomarkører for CIPN. Det er å håpe at oksymetrimålingen og blodets NF-L-nivåer vil (i) reflektere endringene som skjer på cellenivå og de skadede nervene, (ii) reflektere skaden som oppstår på nerver mer følsomt enn eksisterende teknikker, og (iii) bidra til bedre å forstå årsaken til at nervene blir skadet. Det er også håp om at disse skal være noe som kan brukes i fremtidige kliniske studier.