En årsaksrolle for amylin i diabetisk perifer nevropati

Nedsatt blodstrøm gjennom mikrokar (arterioler og kapillærer) fører til irreversibel skade på celler i det berørte vannskillet. I tillegg til hypertensjon og alder, bidrar Type-2 diabetes (DMII) uavhengig til mikrovaskulær sykdom. Forskjellig fra andre diabetiske komplikasjoner har ikke innvirkningen av diabetes på neurovaskulær funksjon vist seg å korrelere med mål på hyperglykemi eller perifer glukoseregulering. Patofysiologien som ligger til grunn for assosiasjonen mellom type-2 diabetes, vaskulær skade og nevrale skader, inkludert CNS parenkymalt tap og PNS-nevropati, er fortsatt usikker.

Normalt krysser amylin, et biprodukt av syntesen av insulin av bukspyttkjertelens β-celler, blod-hjernebarrieren og binder seg til nevroner i fôringssentre hvor det antas å indusere anorektiske effekter. Amylinaggregater finnes i mikrokar i bukspyttkjertelen, hjernen, hjertene og nyrene til personer med DMII eller fedme. Etterforskerne har påvist amylinaggregater i mikrokar av perifere nerver hos rotter som overuttrykker humant amylin (upublisert). Det er ukjent om amylinavleiringer er en konsekvens eller en utløser av vaskulær skade, men de er tydelig assosiert og kan utgjøre et potensielt mål for å redusere diabetesassosiert mikrovaskulær sykdom. Videre tilbyr deres akkumulering i perifer nervemikrovaskulatur og røde blodceller (RBC) mulige foci for en perifer biomarkør for diabetesindusert CNS mikrovaskulær sykdom.

Hypotese: Pasienter med DMII har betydelig amylinavsetning i den perifere vasa nervorum og på RBC som korrelerer med alvorlighetsgraden av klinisk perifer polynevropati og reduksjon av perifere nerveledningshastigheter (NCVs); disse amylinmålene blir dermed surrogater av mikrovaskulær sykdom og kan tjene som mål for sykdommens alvorlighetsgrad.

Mål: Få serum HbA1c, hudpunchbiopsi, RBC, NCV og klinisk sensorisk undersøkelse fra førti samtykkende voksne tidligere diagnostisert med DMII. Hudbiopsi fra volar underarm og røde blodlegemer vil bli behandlet for amylinavsetning.

Denne pilotstudien vil gi foreløpige data for en større, potensielt multisenter, klinisk studie som undersøker nytten av perifert amylin eller RBC-amylin som en kvantitativ biomarkør for mikrovaskulær sykdom som vil inkludere overvåking av effekten av potensielle terapier. Måling av serum HbA1c vil tillate mulig korrelasjon til kronisk ekstracellulær glukosekonsentrasjon. Basert på våre foreløpige data fra en rottemodell av type-2 diabetes som uttrykker humant amylin i bukspyttkjertelen, forventer forskerne en økt amylinavsetning i hudens blodårer med progresjonen av type-2 diabetes målt ved sensorisk undersøkelse og NCV. Selv om de ikke er direkte målt i denne studien, tyder våre foreløpige data fra analysen av amylinavsetning i cerebrale blodårer hos pasienter med type-2 diabetes at APOE 4-bærere, med risiko for å utvikle demens, kan ha økt tilbøyelighet til å akkumulere amylinavleiringer i blodårer. Dermed kan evnen til enkelt å identifisere og målrette en potensiell driver av mikrovaskulær sykdom bidra til å forhindre de ødeleggende effektene av de vaskulære komplikasjonene av DMII, inkludert kardiovaskulær sykdom, retinopati, nefropati og demens.