Причинная роль амилина в диабетической периферической нейропатии

Нарушение кровотока по микрососудам (артериолам и капиллярам) приводит к необратимому повреждению клеток в пределах пораженного водосбора. В дополнение к гипертонии и возрасту, сахарный диабет 2 типа (DMII) независимо способствует микрососудистым заболеваниям. В отличие от других диабетических осложнений, влияние диабета на нейроваскулярную функцию явно не коррелирует с показателями гипергликемии или регуляции периферического уровня глюкозы. Патофизиология, лежащая в основе связи между сахарным диабетом 2 типа, повреждением сосудов и поражением нервной системы, включая потерю паренхимы ЦНС и невропатию ПНС, остается неопределенной.

В норме амилин, побочный продукт синтеза инсулина β-клетками поджелудочной железы, проникает через гематоэнцефалический барьер и связывается с нейронами в центрах питания, где считается, что он вызывает анорексические эффекты. Амилиновые агрегаты обнаруживаются в микрососудах поджелудочной железы, головного мозга, сердца и почек у лиц с DMII или ожирением. Исследователи продемонстрировали агрегаты амилина в микрососудах периферических нервов у крыс со сверхэкспрессией амилина человека (неопубликовано). Неизвестно, являются ли отложения амилина следствием или триггером повреждения сосудов, но они явно связаны и могут представлять собой потенциальную мишень для уменьшения микрососудистых заболеваний, связанных с диабетом. Кроме того, их накопление в микроциркуляторном русле периферических нервов и красных кровяных тельцах (эритроцитах) предлагает возможные очаги для периферического биомаркера микрососудистых заболеваний ЦНС, вызванных диабетом.

Гипотеза. Пациенты с DMII имеют значительное отложение амилина в периферических сосудах нервной системы и на эритроцитах, что коррелирует с тяжестью клинической периферической полинейропатии и снижением скорости проведения по периферическим нервам (NCVs); таким образом, эти показатели амилина становятся суррогатами микрососудистых заболеваний и могут служить показателями тяжести заболевания.

Цель: получить HbA1c в сыворотке, биопсию кожи, эритроциты, NCV и клиническое сенсорное исследование у сорока добровольно согласившихся взрослых, у которых ранее был диагностирован DMII. Биопсия кожи ладонного предплечья и образцы эритроцитов будут обработаны для выявления отложений амилина.

Это экспериментальное исследование предоставит предварительные данные для более крупного, потенциально многоцентрового, клинического исследования, изучающего полезность периферического амилина или амилина эритроцитов в качестве количественного биомаркера микрососудистых заболеваний, которое будет включать мониторинг эффекта потенциальных методов лечения. Измерение уровня HbA1c в сыворотке позволит провести возможную корреляцию с хронической внеклеточной концентрацией глюкозы. Основываясь на наших предварительных данных о крысиной модели диабета 2-го типа, которая экспрессирует человеческий амилин в поджелудочной железе, исследователи ожидают повышенного отложения амилина в кровеносных сосудах кожи с прогрессированием диабета 2-го типа, что измеряется сенсорным исследованием и NCV. Наши предварительные данные анализа отложений амилина в церебральных кровеносных сосудах у пациентов с диабетом 2 типа, хотя и не измерялись напрямую в этом исследовании, позволяют предположить, что носители АРОЕ 4 с риском развития деменции могут иметь повышенную склонность к накоплению отложений амилина в мозге. кровеносный сосуд. Таким образом, способность легко идентифицировать и воздействовать на потенциальную причину микрососудистых заболеваний может помочь предотвратить разрушительные последствия сосудистых осложнений DMII, включая сердечно-сосудистые заболевания, ретинопатию, нефропатию и деменцию.