Um papel causal da amilina na neuropatia periférica diabética

O fluxo sanguíneo prejudicado através dos microvasos (arteríolas e capilares) leva a danos irreversíveis às células dentro da bacia hidrográfica afetada. Além da hipertensão e da idade, o diabetes tipo 2 (DMII) contribui independentemente para a doença microvascular. Diferentemente de outras complicações diabéticas, o impacto do diabetes na função neurovascular não demonstrou claramente se correlacionar com medidas de hiperglicemia ou regulação periférica da glicose. A fisiopatologia subjacente à associação entre diabetes tipo 2, lesão vascular e dano neural, incluindo perda do parênquima do SNC e neuropatia do SNP, permanece incerta.

Normalmente, a amilina, um subproduto da síntese de insulina pelas células β pancreáticas, atravessa a barreira hematoencefálica e liga-se aos neurônios nos centros de alimentação onde acredita-se que induza efeitos anoréxicos. Agregados de amilina são encontrados em microvasos do pâncreas, cérebro, coração e rins de indivíduos com DMII ou obesidade. Os investigadores demonstraram agregados de amilina em microvasos de nervos periféricos em ratos superexpressando amilina humana (não publicado). Não se sabe se os depósitos de amilina são uma consequência ou um gatilho de lesão vascular, mas eles estão claramente associados e podem apresentar um alvo potencial para reduzir a doença microvascular associada ao diabetes. Além disso, seu acúmulo na microvasculatura nervosa periférica e nos glóbulos vermelhos (RBCs) oferece possíveis focos para um biomarcador periférico de doença microvascular do SNC induzida por diabetes.

Hipótese: Pacientes com DMII têm deposição significativa de amilina nos vasa nervorum periféricos e nas hemácias que se correlaciona com a gravidade da polineuropatia periférica clínica e redução das velocidades de condução nervosa periférica (NCVs); essas medidas de amilina tornam-se assim substitutos da doença microvascular e podem servir como métricas da gravidade da doença.

Objetivo: Obter soro HbA1c, biópsia de pele, hemácias, NCVs e exame sensorial clínico de quarenta adultos previamente diagnosticados com DMII. Biópsia de pele de antebraço volar e amostras de hemácias serão processadas para deposição de amilina.

Este estudo piloto fornecerá dados preliminares para alimentar um ensaio clínico maior, potencialmente multicêntrico, que investigue a utilidade da amilina periférica ou amilina RBC como um biomarcador quantitativo de doença microvascular que incluiria o monitoramento do efeito de terapias potenciais. Medir a HbA1c sérica permitirá uma possível correlação com a concentração crônica de glicose extracelular. Com base em nossos dados preliminares de um modelo de rato com diabetes tipo 2 que expressa amilina humana no pâncreas, os pesquisadores antecipam um aumento da deposição de amilina nos vasos sanguíneos da pele com a progressão do diabetes tipo 2 conforme medido por exame sensorial e NCVs. Embora não medidos diretamente neste estudo, nossos dados preliminares da análise da deposição de amilina nos vasos sanguíneos cerebrais de pacientes com diabetes tipo 2 sugerem que os portadores de APOE 4, com risco de desenvolver demência, podem ter uma propensão aumentada para acumular depósitos de amilina em veias de sangue. Assim, a capacidade de identificar e direcionar facilmente um potencial condutor de doença microvascular pode ajudar a prevenir os efeitos devastadores das complicações vasculares do DMII, incluindo doença cardiovascular, retinopatia, nefropatia e demência.