En orsaksroll för amylin vid diabetisk perifer neuropati

Försämrat blodflöde genom mikrokärl (arterioler och kapillärer) leder till oåterkalleliga skador på celler i den drabbade vattendelaren. Förutom högt blodtryck och ålder bidrar typ 2-diabetes (DMII) oberoende till mikrovaskulär sjukdom. Till skillnad från andra diabetiska komplikationer har effekten av diabetes på neurovaskulär funktion inte tydligt visat sig korrelera med mått på hyperglykemi eller perifer glukosreglering. Patofysiologin som ligger till grund för sambandet mellan typ-2-diabetes, vaskulär skada och neurala skador, inklusive CNS-parenkymförlust och PNS-neuropati, är fortfarande osäker.

Normalt passerar amylin, en biprodukt av syntesen av insulin av bukspottkörtelns β-celler, blod-hjärnbarriären och binder till neuroner i matningscentra där det tros inducera anorektiska effekter. Amylinaggregat finns i mikrokärl i bukspottkörteln, hjärnan, hjärtan och njurarna hos individer med DMII eller fetma. Utredarna har visat amylinaggregat i mikrokärl av perifera nerver hos råttor som överuttrycker humant amylin (opublicerat). Det är okänt om amylinavlagringar är en konsekvens eller en utlösare av vaskulär skada, men de är tydligt associerade och kan utgöra ett potentiellt mål för att minska diabetesrelaterad mikrovaskulär sjukdom. Dessutom erbjuder deras ackumulering i perifer nerv mikrovaskulatur och röda blodkroppar (RBC) möjliga fokus för en perifer biomarkör för diabetes-inducerad CNS mikrovaskulär sjukdom.

Hypotes: Patienter med DMII har signifikant amylinavlagring i den perifera vasa nervorum och på RBC som korrelerar med svårighetsgraden av klinisk perifer polyneuropati och minskning av perifera nervledningshastigheter (NCV); dessa amylinmått blir därigenom surrogat för mikrovaskulär sjukdom och kan tjäna som mätvärden för sjukdomens svårighetsgrad.

Mål: Erhålla serum HbA1c, hudpunchbiopsi, RBC, NCV och klinisk sensorisk undersökning från fyrtio samtyckande vuxna som tidigare diagnostiserats med DMII. Hudbiopsi från volar underarm och prover av röda blodkroppar kommer att bearbetas för amylinavsättning.

Denna pilotstudie kommer att tillhandahålla preliminära data för att driva en större, potentiellt multicenter, klinisk prövning som undersöker användbarheten av perifert amylin eller RBC-amylin som en kvantitativ biomarkör för mikrovaskulär sjukdom som skulle innefatta övervakning av effekten av potentiella terapier. Mätning av serum HbA1c kommer att möjliggöra möjlig korrelation till kronisk extracellulär glukoskoncentration. Baserat på våra preliminära data från en råttmodell av typ-2-diabetes som uttrycker humant amylin i bukspottkörteln, förutser utredarna en ökad amylinavsättning i hudens blodkärl med progressionen av typ-2-diabetes mätt genom sensorisk undersökning och NCV. Även om de inte mäts direkt i denna studie, tyder våra preliminära data från analysen av amylinavsättning i cerebrala blodkärl hos patienter med typ 2-diabetes att APOE 4-bärare, med risk för att utveckla demens, kan ha en ökad benägenhet att ackumulera amylinavlagringar i blodkärl. Således kan förmågan att enkelt identifiera och rikta in sig på en potentiell drivkraft för mikrovaskulär sjukdom bidra till att förhindra de förödande effekterna av de vaskulära komplikationerna av DMII, inklusive hjärt-kärlsjukdom, retinopati, nefropati och demens.