Adoptiv overføring av autologe tumorinfiltrerende lymfocytter i solide svulster

Inklusjonskriterier:

1. Pasienter med lokalt avanserte (ikke radikalt behandlingsbare) eller metastatiske solide svulster med krefttypene nedenfor, som progredierte etter minst én standardbehandling for avansert sykdom, eller for hvem slik behandling har vist seg å være utålelig, eller anses som upassende. Forutgående immunterapi er tillatt.

   1. Brystkreft: uavhengig av hormonreseptor, human epidermal vekstfaktorreseptor 2 (HER2) status eller molekylær subtype.
   2. Ikke-småcellet lungekreft (NSCLC): uavhengig av histologiske eller molekylære subtyper.
   3. Eggstokkreft: pasienter med høygradig serøs eggstokkreft (HGSOC).
   4. Tykktarmskreft: uavhengig av molekylær subtype.
   5. Annen solid svulst: Pasienter med annen histologi (en hvilken som helst molekylær subtype) med unntak av primære hjernesvulster, samt hud-, slimhinne- og okulært/uvealt melanom.

2. Pasienter som tidligere har gjennomgått tumorreseksjon eller biopsi og for hvem pre-REP TIL-er allerede er tilgjengelige og tilstrekkelige for ytterligere REP-ekspansjon. Følgende betingelser må være oppfylt:

   en. Produksjonsanlegget / sponsorrepresentanten bekrefter at tilstrekkelig pre-REP-materiale (i mengde og kvalitet) er tilgjengelig for å flytte til REP.

3. Minst én lesjon tilgjengelig for biopsi for translasjonsforskning (TR) ved baseline og D30, uten å sette pasienten i uvanlig risiko. Alle anstrengelser bør gjøres for å få en ny tumorbiopsi ved registrering, hvis tidligere innsamling av vev anses å være utilstrekkelig for studiens translasjonsendepunkter. Følgende unntak er akseptert for baseline biopsi:

   en. Tumormateriale ble samlet på riktig måte for alle translasjonsendepunkter i protokollen under høstingskirurgi eller biopsi for TIL-produksjonen (pre-REP), og ingen interkurrent antikreftbehandling har blitt administrert siden den operasjonen eller siste biopsien. Hvis pasienten har blitt behandlet med antitumorterapi som kan ha endret tumormikromiljøet ved estimering av PI, bør en gjentatt biopsi utføres.

4. Mann eller kvinne alder ≥ 18 til ≤ 70 år på tidspunktet for informert samtykke. Pasienter over 70 år vil bli evaluert av utrederen, og avgjørelsen vil bli tatt i henhold til pasientens status, etter avtale med PI.
5. Klinisk ytelsesstatus for Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på 0 til 2.
6. Forventet levealder over 12 uker.

7. Radiologisk målbar sykdom (i henhold til RECIST v1.1).

   1. Modifisert RECIST bør brukes for mesothelioma.
   2. Kriterier for prostatakreftarbeidsgruppe 3 (PCWG3) bør brukes for prostatakreft

8. Pasienter med hjernemetastaser er kvalifisert etter diskusjon og avtale med PI, forutsatt at det ikke er mer enn 3 gjenværende metastaser, at alle metastaser er behandlet med stereotaktisk strålebehandling eller gammaknivbehandling og er asymptomatiske. Lesjoner bør være stabile i minst 1 måned, bestemt ved CT- eller MR-evaluering etter behandling og bør ikke kreve steroider.

   Merk: Pasienter som presenterer mellom tre og fem behandlede og inaktive hjernemetastaser kan vurderes for innmelding, etter diskusjon og avtale med PI.

9. Adekvat viral serologi definert av følgende laboratorieresultater oppnådd under screeningsperioden (innen 17 dager før registrering).

   1. Seronegativ for HIV-infeksjon (anti-HIV-1/-2)
   2. Seronegativ for hepatitt B-infeksjon (HBsAg, totalt anti-hepatitt B kjerneantigen (HBc), anti-HBs). Unntak gjøres ved tidligere vaksinasjon. Pasienter med tidligere eller løst hepatitt B-infeksjon (definert som å ha en negativ hepatitt B-overflateantigen HBsAg-test og en positiv anti-HBc-antistofftest) er kvalifisert, hvis hepatitt B-virus (HBV) DNA-test er negativ.
   3. Seronegativ for hepatitt C-infeksjon (anti-HCV): hvis en pasient har positivt anti-HCV-antistoff, må et negativt HCV-RNA innhentes for å registrere pasienten.

10. Hematologi

    1. Absolutt nøytrofiltall ≥ 1,0 x 10^9 celler/L uten støtte fra granulocyttkolonistimulerende faktor (G-CSF).
    2. Blodplateantall ≥ 100 x10 ^9 celler/L
    3. Hemoglobin ≥ 80 g/L. Forsøkspersoner kan bli transfusert for å nå denne grensen.

11. Koagulasjon

    en. Internasjonalt normaliseringsforhold (INR) ≤1,5 ​​ganger øvre normalgrense (x ULN) med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge INR/PT og partiell tromboplastintid (PTT) er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

    i) Unntak: for pasienter med hepatocellulært karsinom (HCC), kan INR være opptil 2,2, så lenge Child-Pugh-skåren er maksimalt A6.

    b. PTT eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) ≤ 1,5 x ULN med mindre pasienten får antikoagulantbehandling så lenge INR/PT og PTT/aPTT er innenfor det terapeutiske området for tiltenkt bruk av antikoagulantia.

12. Kjemi:

    1. Serumalanintransaminase (ALT)/aspartataminotransferase (AST) ≤ til 3 x ULN i) Unntak: ALAT/AST anses relatert til levermetastaser ≤ til 5 x ULN ii) Unntak: for pasienter med HCC serum ALT/ASAT ≤ til 5 x ULN
    2. Total bilirubin ≤1,5 ​​x ULN i) Unntak: hos pasienter med Gilberts syndrom som må ha total bilirubin ≤2,5 x ULN ii) Unntak: total bilirubin anses relatert til levermetastaser ≤3 x ULN iii) Unntak: for pasienter med HCC totalbilirubin ≤2,3 x ULN, så lenge Child-Pugh-poengsummen er maksimalt A6
    3. Kreatininclearance med Cockcroft-Gault formel ≥ 40 ml/min
13. Tilstrekkelig kardiovaskulær funksjon, med dokumentert venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) ≥ 45 %. Denne parameteren må dokumenteres innen 12 uker før registrering
14. Tilstrekkelig åndedrettsfunksjon med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1) ≥ 50 % predikert, forsert vitalkapasitet (FVC) ≥ enn 50 % predikert og diffusjonskapasitet i lungen for karbonmonoksid (DLCO) ≥ enn 50 % spådd korrigert. Pasienter med lungekreft eller mesothelioma og verdier litt under disse grensene (men >30 % av predikert) kan meldes inn etter diskusjon og godkjenning av prøvelederen. Disse parameterne må dokumenteres innen 12 uker før registrering

15. På det tidspunktet pasienten mottar NMA-kjemoterapiregimet (D-7):

    1. ≥28 dager må ha gått fra ethvert kjemoterapeutisk cellegift
    2. ≥28 dager må ha gått fra bevacizumab, aflibercept og andre anti-angiogene antistoffer
    3. ≥28 dager eller 5 halveringstider (avhengig av hva som er kortest) må ha gått fra et ikke-cytotoksisk legemiddel inkludert, men ikke begrenset til, trastuzumab, pertuzumab og annen molekylær målrettet terapi (som tyrosinkinasehemmere), osv... i) Merk: I tilfelle av sannsynlig svulstoppbluss ved stopp av det ikke-cytotoksiske legemidlet, kan etterforskeren beslutte å forkorte denne forsinkelsen, etter avtale med prøvelederen, i en sak til sak.
    4. ≥21 dager må ha gått fra siste antistoffbehandling som kan påvirke en anti-kreft immunrespons, inkludert men ikke begrenset til anti-CTLA4, anti-programmert celledødsprotein 1 (PD-1)), anti-programmert dødsligand 1 (PD-L1), anti-tumornekrosefaktorreseptor-superfamilie, medlem 4 (OX-40), eller anti-lymfocyttaktiveringsgen 3 (LAG3) antistoffterapi eller kombinasjonen av disse
    5. Unntak: denosumab og bifosfonater er tillatt
    6. Unntak: androgen-deprivasjonsterapi (ADT) for prostatakreft og hormonbehandling for brystkreft er tillatt (og vil bli administrert som SOC).

16. Pasienters toksisitet fra tidligere behandlinger må ha kommet seg til minst grad 1 i henhold til NCI CTCAE v5.0, bortsett fra toksisiteter beskrevet nedenfor, så lenge de ikke setter pasientens tilstand i fare og ikke krever systemiske immunsuppressive steroider ved immunsuppressive doser , Inkluderer, men ikke begrenset til:

    • Utmattelse
    • Alopecia
    • Hudlidelser
    • Stabil nevropati
    • Endokrinopatier som krever erstatningsbehandling Merk: For andre medisinske tilstander, eller for enhver annen toksisitet med høyere grad, men kontrollert av adekvat behandling, er forhåndssamtale og avtale med prøvelederen obligatorisk.

    Merk: Pasienter kan ha gjennomgått kirurgiske prosedyrer i løpet av de siste 3 ukene, så lenge all toksisitet har kommet seg til grad 1 eller mindre.

17. For kvinner i fertil alder (WOCBP: kjønnsmodne kvinner som ikke har gjennomgått hysterektomi og/eller bilateral ooforektomi, ikke har vært naturlig postmenopausale i minst 12 påfølgende måneder eller har et serum follikkelstimulerende hormon (FSH) < 40 milli – internasjonale enheter per milliliter (mIU/ml):

    1. Enighet om å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) for paret fra screening til måned 6 etter oppstart av NMA-kjemoterapi av studien.
    2. Negativ graviditetstest (urin eller serum) under screening.
18. For menn som deltar i studien og deres kvinnelige partnere: avtale om å følge instruksjoner for prevensjonsmetode(r) for paret fra screening til måned 6 etter start av NMA-kjemoterapi av studien.

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med en aktiv andre malignitet, unntatt

   1. ikke-melanom hudkreft som tilsynelatende har blitt kurert eller vellykket resekert
   2. carcinoma in situ så lenge de har blitt tilstrekkelig behandlet
   3. Enhver malignitet som kan håndteres på en adekvat måte uten å gå på akkord med prognosen, og etter PI-avtale.

   Pasienter som har en historie med malignitet anses ikke for å ha en aktiv malignitet hvis de har fullført behandlingen i minst 2 år og anses av sin behandlende utreder å ha ≤ 30 % risiko for tilbakefall.

2. Pasienter med kjente peritoneale metastaser som har en nylig historie med intermitterende tarmobstruksjon (selv delvis), med mindre slik obstruksjon er løst. Avtale med prøvelederen er obligatorisk.
3. Pasienter med leptomeningeal karsinomatose
4. Anamnese med idiopatisk lungefibrose eller tegn på aktiv pneumonitt (hvilken som helst opprinnelse)
5. Anamnese med nylig hjerteinfarkt eller ustabil angina, enten innen seks måneder etter påmelding
6. Dokumentert Child-Pugh-score på B eller C for hepatocellulært karsinompasienter med kjent underliggende leverdysfunksjon
7. Aktive alvorlige systemiske infeksjoner innen fire uker før begynnelsen av NMA-kjemoterapi.

8. Pasient som trenger regelmessig systemisk immunsuppressiv terapi (for eksempel for organtransplantasjon, kronisk revmatologisk sykdom); alle immundempende medisiner inkludert, men ikke begrenset til, steroider, mykofenolatmofetil, azatioprin, metotreksat, thalidomid og anti-tumor necrosis factor (TNF)-alfa-midler må ha blitt seponert innen de siste to ukene før oppstart av NMA-kjemoterapi.

   1. Merk: Bruk av inhalerte eller topikale steroider eller kortikosteroider for radiografiske prosedyrer er tillatt
   2. Merk: Bruk av fysiologisk kortikosteroiderstatningsterapi er tillatt.
9. Anamnese med alvorlig umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor noen av midlene brukt i denne studien.
10. Anamnese med umiddelbar overfølsomhetsreaksjon overfor aminoglykosider (f. gentamicin eller streptomycin).
11. Kvinner som er gravide eller ammer på grunn av de potensielt farlige effektene av behandlingen på fosteret eller spedbarnet.
12. Forsøkspersoner som er bekymret for at de ikke vil overholde kravene til prevensjon på en pålitelig måte, bør ikke meldes inn i studien.
13. Enhver alvorlig underliggende medisinsk tilstand som kan forstyrre studiemedisinering og potensielle bivirkninger.
14. Enhver mental eller annen svekkelse som kan kompromittere overholdelse av kravene til studien.
15. Pasientdeltakelse i enhver annen studie som for tiden mottar behandling. Hvis pasienten er i oppfølgingsperioden, kan han/hun bli innrullert, så langt som forløpt tid siden siste forrige behandlingsadministrasjon og det forberedende regimet (NMA kjemoterapi) respekteres i henhold til inklusjonskriterier n°15).
16. Deltakelse i et forskningsprosjekt som bruker strålekilder som overstiger en effektiv dose på 5 millisievert (mSv) uten direkte fordeler i løpet av de siste 12 månedene.